Skp2激活促进葡萄糖代谢,一种蛋白激酶
2012年5月25日,安德森新闻发布
E3连接酶的作用使其目标击败赫赛汀阻力,抑制癌症的首选食物
MD安德森新闻稿05/25/2012
HER2和表皮生长因子受体表亲动员专业蛋白质激活癌症发展的一个主要参与者和糖代谢,科学家报告在5月25日的细胞。
这一连串的事件,科学家发现,促进乳腺癌的赫赛汀阻力和激活葡萄糖代谢(糖酵解),癌症细胞主要是依靠来推动其经济的发展和生存。
他们的研究集乐动体育LDsports中国中在Skp2 E3连接酶、蛋白结合和标记其他蛋白质分子称为降解酶,在这种情况下激活一种蛋白激酶激酶。
“我们发现了一个小说Skp2 E3连接酶的功能,使其成为重要的球员在癌症发展和还发现了一个重要角色作为糖酵解途径的监管机构,”林Hui-Kuan资深作者说,博士,副教授在安德森的分子和细胞肿瘤。
“这可能是重要的理解和解决赫赛汀阻力在乳腺癌,”林说。“对葡萄糖代谢的影响也可能会对其他类型的固体肿瘤癌症,包括前列腺癌、因为他们如此依赖糖酵解的。”
该小组还发现,Skp2超表达与预后不良相关乳腺癌患者及其扩散到其他器官。
林和他的同事们正在研究的潜在抑制剂Skp2可能开发的治疗。
表皮生长因子受体家族的蛋白质包括HER2,大量外套在大约三分之一的乳腺癌肿瘤细胞,使肿瘤靶向药物赫赛汀的首要目标。
基本发现Akt激活
一种蛋白激酶激酶继电器由生长因子信号从细胞外到细胞。它调节细胞增殖和存活、代谢和肿瘤发展,作者指出。
做它的工作,是否正常或致癌信号,它必须从质膜的胞质。要做到这一点,林和他的同事们曾表明,Akt必须ubiquitinated——和那些注射必须附加在一个特定的链的形成,在K63-linked polyubiquitin链。
早些时候发现涉及胰岛素样生长因子受体(igf - 1)和不同的E3连接酶。“发现表皮生长因子受体也ubiquitinate Akt,通过Skp2 E3连接酶,他们这样做,很出乎意料,”林说。
发现两条路径多泛素化意味着可能有,林说。
调节癌症的能源引擎
肿瘤细胞的发展主要依靠葡萄糖处理来生成能量,成长,茁壮成长。他们增加葡萄糖的吸收和糖酵解,这一过程不涉及氧气和发生在细胞的胞质中。非癌细胞更加依赖oxygen-based脂肪酸和其他营养物质的代谢细胞的线粒体。这种差异被称为Warburg效应。
在一系列的实验中,研究人员封锁Skp2表达式,发现:乐动体育LDsports中国
- 抑制葡萄糖的吸收和糖酵解在乳腺癌细胞系。
- 减少肿瘤的大小和葡萄糖摄取乳腺癌her2表达的小鼠模型。
- 急剧下降,葡萄糖载体的表达Glut1。细胞与Skp2产生更多Glut1表皮生长因子信号引起的。一种蛋白激酶激活Glut1。
- 减少Akt激活、表达Glut1和转基因小鼠的肿瘤生长和延长生存患乳腺癌和转移。
预后不良,赫赛汀阻力
研究小组分析了213例乳腺癌改良根治性乳房切除术治疗但没有化疗或放疗。其中,80人her2阳性。在这些肿瘤Skp2表达式与:
- 不良预后因素如癌症阶段,原发肿瘤地位和淋巴结转移。
- 增加一种蛋白激酶的激活。
预后因素的多变量分析表明Skp2超表达是一个重要因素影响metastasis-free her2阳性乳腺癌患者的生存。
没有发现预后作用Skp2表达her2阴性患者的疾病之一。
her2阳性乳腺癌患者可以开发耐赫赛汀治疗,研究人员指出,有些在一开始就遇到这个问题。乐动体育LDsports中国
推倒Skp2癌症细胞系更易受赫赛汀,抑制癌症扩散。在另一个小鼠模型,赫赛汀本身抑制肿瘤生长,但没有缩小肿瘤。Skp2抑制,赫赛汀治疗使肿瘤几乎消失在22天。
这个敏感性被当科学家在Skp2-silenced癌细胞中也是一种蛋白激酶。
总的来说,团队的研究结果表明,阻止目标Skp2可能抑制糖酵解和糖酵解可能是癌症治疗的一个重要方法,林说。
合作者与林第一作者组合蔡佳欣Chan博士Wei-Lei杨元高,Szu-Wei Lee Zizhen冯,Dihua Yu,医学博士博士,Dos Sarbassov博士和Mien-Chie挂,博士,MD安德森的分子和细胞肿瘤学部门;狮子座弗洛雷斯的MD安德森的实验诊断成像;yip邵博士和博士,约翰•Hazle MD安德森的成像物理系;李Chien-Feng医学博士台南奇美基本医疗中心,台湾,和开尔文蔡,医学博士国家癌症研究所,也在台南;乐动体育LDsports中国Hsuan-Ying黄。,长庚Hospital-Kaohsiung医疗中心,长庚大学医学院,台湾;Wenyi魏博士贝斯以色列女执事医疗中心和哈佛医学院;和Keiichi Nakayama,医学博士, Ph.D. Medical Institute of Bioregulations, Kyushu University, Fukuoka, Japan.
杨,高和李都是学生在休斯顿德克萨斯大学生物医学科学研究生院,联合项目的MD安德森和德克萨斯大学休斯顿健康科学中心。挂,Yu和Sarbassov’教师。
05/25/2012