尺寸，结构有助于Poziotinib对致命外显子20肺癌构成威胁
MD Anderson肺癌月亮拍摄™研究与药物匹配突变乐动体育LDsports中国
MD安德森新闻发布2018年4月23日
未能有效地击中肺癌较大目标的药物在德克萨斯州和德克萨斯大学安德森癌症中心报告中的先前未经治疗的疾病形式提出的较小目标上击中靶心乐动体育LDsports中国自然医学。
他们的研究为乐动体育LDsports中国正在进行的药物Poziotinib的临床试验中的科学缺乏对非小细胞肺癌的临床试验，所述非小细胞肺癌具有特异性改变，称为外显子生长因子受体（EGFR）或人表皮生长因子受体中的插入2（HER2）。
“对这些患者没有有效的治疗方法，因此我们的早期临床试验结果促使11名患者（64％）的早期临床试验结果（64％）展示了EGFR外显子20突变在Poziotinib治疗后确诊肿瘤收缩，”说约翰赫姆班禅师，m.d.，教授和主席胸腔/头部和颈部医学肿瘤。“我们需要看看是否通过审判的其余部分维持这些前所未有的答复率，但我们的科学结果提供了乐观的基础。”
到目前为止，47名患者注册了MD Anderson原始第二阶段II试验，为EGFR和12次注册了HER2 ARM。药物的所有者，频谱药品，已开通多中心第二阶段试验。
已批准的靶向治疗EGFR突变，可提高无进展生存期(PFS)和其他患者的生活质量，但在插入第20外显子的患者中，只有3% - 12%的应答率。这些患者的无生存期中位数仅为两个月。到目前为止，在MD Anderson临床试验中，中位无进展生存期在6.6个月后尚未达到。
大约3%的EGFR或HER2病患者有外显子20插入，在美国每年约有7000人确诊。Heymach还注意到，大多数第20外显子插入的患者从不吸烟。
'深潜'进入外杉20
Heymach的团队开始专注于外显子20，作为其药物再利用管道的一部分MD安德森的月亮镜头™是加快科学发现发展为救生进步的合作努力。
“我们识别出于焦点的问题肺登月™我有三个或四个外显子20患者，在那一点上没有任何东西，“Heymach说。“这是诊所告诉我们我们最需要的地方。我们决定深入潜入Exon 20.“
博士后的jacqulyne robichaux，ph.d.和同事测试了10种不同的针对肺癌细胞系不同的针对肺癌细胞系，外显子20插入EGFR或HER2中，发现细胞对药物有强抗性。
与实验治疗学副教授张树兴博士合作，该团队对已知的EGFR和HER2晶体结构进行了三维建模。他们发现，20号外显子的插入对两种蛋白质的结合袋有“戏剧性的影响”——药物连接在这里阻断活性。这些更小、更畸形的口袋为其他靶向治疗提供了障碍，但也表明了可能使药物有效的结构特征。
较小的更好
Robichaux表示，该团队假设具有高水平卤化的较小的EGFR抑制剂 - 有助于将药物结合到靶受体的一组分子的存在 - 可能对外显子20疾病具有更大的活性。这将它们吸入Poziotinib，EGFR抑制剂，其在临床试验中更常见的EGFR突变失败。
“Poziotinib的结构已经发表并表明它既小而高度卤化，所以我们对我们的细胞面板进行了测试，”Robichaux说。
耐药试验显示，poziotinib对细胞的效力是其他药物的100倍。
他们将Poziotinib的特异性与其他靶向疗法的特异性与Exon20突变和更常见的目标T790进行了比较了由其他药物击中的更常见的目标。外显子20突变对Poziotinib敏感的65倍，同时抵抗其他三种药物。
结构分析显示Poziotinib的尺寸和灵活性使其能够深入进入外显子20装订口袋，而较大的药物则不合适或缺少深连接的结构。
在小鼠模型中，肿瘤会缩小
该团队在患有外显子20疾病的小鼠模型中测试了该药物，并将其与阿法替尼(afatinib)进行了比较。阿法替尼是一种第二代靶向疗法，在细胞系中显示出了一定的抑制疾病的能力。
用Poziotinib治疗的EGFR小鼠的疾病负担降低了80％，因为MRI测量，随着AFATINIB治疗的那些，增加了35％的水平，几乎等于未经治疗的对照。
在另一项研究中，HER2第20外显子小鼠的肿瘤负担减少了60%，而阿法替尼则减少了37%。对于EGFR和HER2, poziotinib的反应在12周时持续。
该团队将Poziotinib与患者发育的EGFR肿瘤进行了测试。Poziotinib治疗的小鼠的肿瘤负担减少了一半，而用AFATINIB治疗的人没有减少。在对小鼠的第二种研究中，在另一种患者衍生的EGFR外显子20肿瘤，PoziotInib在14天内将肿瘤减少85％或更多的肿瘤以上八个或更多。
可能适用于其他癌症
海马克的团队就他们的发现联系了Spectrum制药公司。该公司和Heymach的团队合作，在准备启动MD Anderson临床试验的同时，以同情的方式向少数患者提供poziotinib。更新后的临床试验结果将在稍后详细报告。
HeyMACH，Robichaux及其同事研究了Poziotinib的抵抗机制，以开发克服抵抗的方法。
“EGFR / HER2 EXON 20在肺癌以外的癌症中发生，”Robichaux表示。“我正在调查这些其他类型也可能对Poziotinib敏感。”
MD Anderson正在制定与使用Poziotinib进行治疗外显子20插入癌相关的知识产权。
Co-authors with Heymach, Robichaux and Zhang are Yasir Elamin, M.D., Alissa Poteete, Monique Nilsson, Ph.D., Huiying Sun, Emily Roarty, Ph.D., Memet Altan, M.D., Charles Lu, M.D., and Vassiliki Papadimitrakopoulou, M.D., of Thoracic/Head and Neck Medical Oncology; Zhi Tan, of Experimental Therapeutics; Brett Carter, M.D., of Radiology; Shengwu Liu, Ph.D., Shuai Li, M.D., and Ting Chen, Ph.D., of Dana-Farber Cancer Institute, Boston; Adriana Estrada-Berna, Ph.D., Anh Le and Robert Doebele, M.D., Ph.D., of the University of Colorado Cancer Center, Aurora, CO; Anna Truini, Sarah Goldberg, M.D., and Katerina Politi, Ph.D., of Yale Cancer Center, Yale University School of Medicine; Julie Brahmer, M.D., Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University, Baltimore; and Kwok-Kin Wong, M.D., Ph.D., Laura & Isaac Perlmutter Cancer Center, New York University.
除了最初的moonshots基金，该研究还得到了国家癌症研究所(P50 CA196530, RO1 ca乐动体育LDsports中国1900628)的资助，包括MD Anderson的肺癌孢子基金(P50 CA070907)和MD Anderson的癌症中心支持基金(P30 CA016672);肺癌研究基金;乐动体育LDsports中国Rexanna抗癌基金会;外显子20集团;小大卫·布鲁顿肿瘤生物学主席;EGFR抑制剂耐药性评估基金;William P. Hallman基金夫妇;Fox Lung EGFR抑制剂基金;科罗拉多大学癌症中心的克里斯汀·伯奇肺癌研究基金;乐动体育LDsports中国伯吉斯家族; Miramount Cares Foundation; the Italian Association for Cancer Research, the Cancer Prevention and Research Institute of Texas; National Science Foundation and the National Institute of General Medical Sciences. Spectrum Pharmaceuticals supports the clinical study.