促使癌症促进ERK的相同蛋白质也阻止了其激活

MD安德森新闻发布2013年4月19日

与SHC联盟会使潜在的麻烦制造者远离坏公司和核心

MD安德森新闻发布04/19/13

一种涉及癌症促进细胞信号传导的蛋白质也使信号传导途径的关键组成部分被束缚和不活动，由德克萨斯州长安德森大学的科学家领导的科学家们本周在自然结构分子生物学中报道。

SHC，发音为“希克，”起着活化从而导致当细胞被刺激的细胞增殖（和癌症）的信号中起关键作用，但它意外地证明是一种肿瘤抑制基因，保持的Erk处于保密状态时的细胞是活性较低, said senior author John Ladbury, Ph.D., professor in MD Anderson’s Department of Biochemistry and Molecular Biology.

“SHC是一种检查点，以防止控制细胞生长，当细胞没有被生长因素刺激时，与ERK有结合，”Ladbury说。“否则，始终存在于单元中的较低级别的背景信令将是不受控制的。”

在细胞空闲时保持ERK检查ERK
Erk的过表达发生在许多类型的癌症中，包括卵巢癌、前列腺癌和霍奇金淋巴瘤，因此对其活性的细胞控制很重要。

在没有生长因子的情况下没有外部刺激，细胞仍然活跃但是发生较低的细胞信号传导，其中拉布里与汽车怠速相比，准备滚动。在这些条件下，在适当的控制机制以防止细胞踢入齿轮。SHC成为这些控制器之一。

“我们基本上看着休息的细胞，但准备好，状态，”Ladbury说。“我争辩说，这可能更像是一种细胞在组织中的表现，它通常不是在我们调查实验室实验中的信号传导时往往是往往的增长因素。细胞中仍然有很多事情，基本上是背景活动。“
这些发现点指向许多治疗可能性，包括SHC浓度水平作为诊断工具的测量，并找到阻断生长因子信号传导到SHC的小分子药物，使其与ERK相结合，Ladbury指出。

生长因素为ERK提供双重增压
当适当的生长因子受体受到刺激时，在MAP激酶通路中Erk被激活。当信号传导失去控制时，它会潜入细胞核，启动多种基因，启动有助于癌症增殖、血管生成和转移的活动。

当细胞表面的受体酪氨酸激酶与生长因子连接时，它们通常通过Shc发送信号，触发导致Erk激活的连锁反应。Ladbury和他的同事们研究了Shc与表皮生长因子受体(EGFR)信号的联系。
该团队在哺乳动物细胞系中发现：

  • 在非刺激条件下，SHC在两种蛋白质上独特的结合位点的细胞细胞质中结合ERK。
  • 通过EGFR刺激减少了这一联系，但不是通过在SHC-ERK结合位点与SHC竞争。
  • 相反，在细胞外的刺激上，EGFR在特定位点将磷酸基团添加到其自身。其中一种形成SHC的结合，这使蛋白质的形状扭曲，使得ERK不可能结合。
  • SHC的过度表达降低了活化ERK的量，因为SHC拖动自由ERK分子。
  • 用短发夹RNA耗尽SHC表达导致更高水平的活性ERK。
  • 当与SHC分离时，ERK进入核，即使电池未接收刺激，也会激活基因。因此，没有SHC的控制影响，ERK可以在细胞中运行骚乱，从而产生无限制的细胞再现。

SHC-ERK连接确认
Ladbury和同事然后在C.elegans中测试了他们的结果，该模型经常用于生物研究。乐动体育LDsports中国SHC和ERK都在人类和蠕虫之间具有大量相似。

实验表明，SHC通过在蠕虫中的RAS-RAF-MEK MAPK途径中抵消来阻止ERK功能。如果没有SHC-ERK连接，MAPK途径被激活，导致过度的ERK激活。

Ladbury说，EGFR刺激不仅通过SHC和MAPK途径揭示了ERK的正常激活，而且还通过将领带打破到SHC来激发激活的更大可用性。

与Ladbury的共同作者是第一个作家亲属素恩和志川林，博士，费尔南多，博士，博马特，博士和斯特凡·阿洛德，博士，所有MD。Anderson’s Department of Biochemistry and Molecular Biology; Roger George, Ph.D., of the London Research Institute of Cancer Research UK; Eleanor Biggs, of the University of Bath, Bath, UK; and Melanie Drake and Swathi Arur, Ph.D., of MD Anderson’s Department of Genetics.

孙是德克萨斯大学生物医学科学研究生院的一名研究生，该学院由MD安德森和德克萨斯大学休斯顿健康科学中心共同管理。Ladbury和Arold还隶属于MD Anderson的生物分子结构和功能中心。

本研究的资金由美国国家卫生学院（G乐动体育LDsports中国M98200），G. Harold和Leila Y. Mathers慈善基金会和MD Anderson Cents Center Trust提供资金。MD Anderson还获得了国家癌症研究所国家疾病研究所的癌症中心支持赠款（P30 CA016672）。