乐动体育LDsports中国研究人员发现组合可以增强IPILIMIMAB免疫疗法
抗ctla -4治疗触发T细胞免疫抑制EZH2;临床试验开放
2018年6月15日，MD Anderson新闻发布
使用靶向疗法阻断抑制T细胞活性的蛋白质可以改善德克萨斯州和德斯逊大学安德森癌症中心的免疫检查点抑制剂的癌症治疗乐动体育LDsports中国今天报告在临床调查杂志。
研究小组发现，在接受ipilimumab治疗后，患者的免疫T细胞中EZH2水平升高。ipilimumab通过阻断T细胞上CTLA-4的活性来释放免疫反应，T细胞是作为适应性免疫系统的目标战士的白细胞。
“免疫检查点治疗导致了一些患者的显着临床反应，但为了提供更多患者的益处，我们需要合理设计的组合疗法，”高级作者Padmanee沙玛，m.d.，ph.d.，教授泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学．
“我们的研究表明，抗CTLA-4治疗可以导致T细胞中的EzH2表达增加，这可以采取措施来减少T细胞反应，”Sharma说。
小鼠模型中的临床前研究表乐动体育LDsports中国明，使用抑制EzH2和IPILIMIMAB改善T细胞应答，肿瘤排斥和延长存活的药物的联合治疗。MD Anderson研乐动体育LDsports中国究人员已经将这些发现翻译成诊所，一期联合用药临床试验今年春天开放。
IPILIMILAB治疗患者的第一个线索
该团队的研究始于沙玛实乐动体育LDsports中国验室的观察，由第一作者Sangeeta Goswami，医学博士，博士进行的实验，他研究了来自ipilimumab临床试验的患者样本。夏尔马的团队，通过MD安德森的免疫疗法平台，从膀胱癌，前列腺癌和黑色素瘤患者进行检查，治疗前后采取的，分析免疫活性的变化。
Goswami发现患者T细胞的EZH2水平在用IPILIMIMAB治疗后升高，并且在前列腺癌前列腺癌患者中患有癌症进展的增加，如前列腺特异性抗原水平测量。
已知EZH2通过调节组蛋白蛋白质以稳定作用以抑制免疫应答的调节T细胞中的转录因子的表达，抑制基因。
为了更好地理解EZH2升高的后果，Goswami、Sharma和同事们进行了一系列的实验室实验。
它们是第一个表明EZH2抑制增强了效应T细胞的功能（CD8 +和CD4 + T细胞）。Goswami在四种不同的抑制剂上运行一系列测试，并首次显示CPI-1205抑制T细胞分化为调节T细胞的最大效果。
后续实验表明，EZH2抑制迫使调节性T细胞失去抑制能力，表型转变为效应器样T细胞。此外，在接种了膀胱癌细胞系后，与对照组小鼠相比，在调节性T细胞上缺乏EZH2基因改变的小鼠有显著的肿瘤消退。他们的肿瘤内及周围的cd8阳性T细胞水平也有所升高
与anti-CTLA-4
T细胞被CD28激活，CD28是一种共刺激分子，一旦T细胞受体与抗原靶点连接，它就会激活细胞。CD28还会开启CTLA-4，一种免疫检查点。该团队假设用ipilimumab阻断CTLA-4会导致CD28信号过度，从而增加T细胞中的EZH2。
通过检测膀胱、黑色素瘤和前列腺癌患者使用ipilimumab治疗前后收集的T细胞，研究小组发现治疗后效应T细胞和调节性T细胞中EZH2表达增加。在前列腺癌患者中，T细胞中EZH2的升高与psa测量的肿瘤进展相关。
组合阻止肿瘤生长
用IPILIMIMAB和CPI-1205组合治疗引起肿瘤生长的主要减少，显着增加的存活率，降低了调节T细胞的百分比，并增加了与两种类型的小鼠一起治疗的肿瘤渗透效应细胞增加，其中一个人膀胱癌和黑色素瘤。
用伊匹单抗敲除EZH2的小鼠被免疫系统完全排斥。
在用组合处理的小鼠中观察到没有免疫相关的毒性。
MD Anderson的I阶段临床试验是一种安全性和计量试验，可治疗具有CPI-1205和IPILIMIMAB或CPI-1205和PEMBROLIZUMAB的任一组合的晚期肿瘤的患者，其阻断PD1，不同的免疫检查点。
与Sharma和Goswami的共同作者是Jan Zhang，Swetha Anandhan，Liangwen Xiong，Ph.D.，Ana Aparicio，M.D.和Sumit Sumudhi，M.D.，Ph.D.，泌尿病医疗肿瘤学;Irina Apostolou，Ph.D.，Jill Skepner和Patrick Trojer，Ph.D.，Constellation Pharmaceuticals;Xuejun Zhang，M.D.和Hao Zhao，博士，MD Anderson的免疫治疗平台;和Jim Allison，Ph.D.，免疫学。Anandhan是MD Anderson / uthealth生物医学科学研究生院的研究生。
Sharma在科学咨询委员会的星座制药委员会上，使CPI-1205成为CPI-1205。她咨询了Bristol-Myers Squibb，它使IPILIMIMAB成为YEVOY。
本研究的资金由帕克癌症免疫疗法和国乐动体育LDsports中国家癌症研究所的国家癌症研究所提供资金（RO1CA163793）。