蛋白质禁用P53，驱动乳腺癌细胞向肿瘤转移
2010 MD安德森新闻发布12月15日，
TRIM24高表达是乳腺癌常见的，与生存不良有关
MD安德森新闻发布12/15/10
最近发现的TRIM24蛋白在推动正常的乳腺细胞快速增殖和诱发乳腺癌方面发挥着积极作用。
在自然杂志上报告，在得克萨斯大学安德森癌症中心大学研究人员领导的一个研究小组发现，（含序三方2乐动体育LDsports中国4）TRIM24推向主动表达雌激素反应的基因。该表达式中，反过来，设置了乳腺细胞的恶性转化阶段。TRIM24功能通过读取特定代码或签名，存在雌激素调节的基因和招募雌激素受体基因活化。乳腺癌的大约70％是雌激素受体阳性;他们的成长是由雌激素驱动。
肿瘤抑制标记销毁
TRIM24是一种染色质调节因子，它通常维持低水平的抑癌基因p53，直到它被召唤来减轻细胞中的细胞压力或DNA损伤。然而，异常高表达的TRIM24抑制了p53水平，使细胞更容易受到导致癌症的各种细胞损伤。在乳腺细胞中，高水平的TRIM24也会刺激雌激素受体的活性，产生一种双重作用，促进细胞的增殖和生长。
“我们发现，TRIM24通过在p53上放置泛素来负调控p53，并以此为它贴上破坏的标签，”MD安德森生物化学和分子生物学系教授米歇尔·c·巴顿博士说。“TRIM24的两个结构域表明，它可能与称为组蛋白的蛋白质相互作用，使DNA进入染色质。TRIM24可以解释放置在组蛋白上的特殊修饰，其功能类似于条形码——我们称其为组蛋白代码或组蛋白条形码。”然后，TRIM24读取组蛋白修饰所显示的特定条形码，并接受是否激活某个基因等指令。
巴顿补充说，这些结构域表明TRIM24不仅可以读取组蛋白密码，但实际读取条形码的组蛋白的一个非常不寻常的字母拼写。这种不寻常的组蛋白签名出现在在雌激素受体结合的DNA雌激素响应元件-地方 - 它是调节上但已TRIM24过度刺激雌激素调节的基因。这些基因推细胞进入增殖，可能为肿瘤发生。
过度表达的TRIM24降低生存率
当研究人员检查一些乐动体育LDsports中国乳腺癌细胞系时，他们发现每个细胞系中都过度表达了TRIM24。“因为TRIM24基本上在正常细胞中检测不到，”巴顿说，“我们相信，由于它的过度表达，它负调控p53，过度刺激雌激素受体，反过来，促进了增殖。”
与MD Anderson的分子与细胞肿瘤系主任洪明志博士的合作，进一步加强了TRIM24在乳腺细胞增殖和肿瘤发生中的作用。病理学家Weiya Xia，医学博士，对128名乳腺癌患者进行了活检，她发现70%的TRIM24过表达。这些患者的中位总生存率为50个月，这意味着他们中的一半人至少活到了50个月。
在女子的30％，TRIM24要么不到或非常低的水平表达。在这两个群体中，女性患乳腺癌是无转移，和90％的存活50个月。
未来研究方向乐动体育LDsports中国
“我们建议，TRIM24将是一个巨大的治疗目标 - 的原因是，如果你要消除或灭活TRIM24，你可以在乳腺肿瘤细胞可能重启p53功能和减少雌激素受体功能，”巴顿说。“在ER阴性肿瘤的情况下，你可能仍然有机会去的P53，以及乳腺癌是P53阴性的情况下，你可能仍然能够去的雌激素受体。”
“我们声称TRIM24促进了肿瘤的发展，”Barton继续说，“现在我们正试图通过使用我们在乳腺上皮细胞中过度表达TRIM24的小鼠模型来证明这一点。”
乐动体育LDsports中国该研究由美国国立卫生研究院、乔治和辛西娅米切尔基金会、中国医科大学和医院姊妹机构基金、斯塔尔基金会、白血病和淋巴瘤学会、马克斯普朗克学会和索尔-哈金斯基金会资助。
与Barton、Xia和Hung合著者为MD Anderson生物化学与分子生物学系基因与发展项目和生物医学研究生院的蔡文伟、姚文伟和施小兵博士;MD安德森癌症表观遗传学、干细胞和发育生物学中心的Kadir Akdemir;纪念斯隆-凯特琳癌症中心结构生物学项目的王展新博士和帕特尔博士;德国哥廷根马普生物物理化学研究所染色质生物化学实验室的Stefan Winter博士和Wolfgang Fischle博士;MD安德森实验治疗学系蔡正予和威廉·普伦基特博士;德克·施瓦策尔博士，德国柏林莱布尼茨医学院化学生物/蛋白质化学学系教授;辛辛那提儿童医院医学中心计算医学中心的Bruce Aronow博士;斯坦福大学生物科学系的医学博士Gozani。12/15/10