MD Anderson临床前研究表明ARID1a可能是有用的免疫治疗生物标志物
常见突变基因的改变可能使肿瘤易受免疫检查点封锁
MD Anderson新闻发布2018年5月7日
ARID1a是一种经常突变的肿瘤抑制基因，其功能缺失导致正常DNA修复缺陷，并可能使肿瘤对免疫检查点封锁疗法敏感乐动体育LDsports中国德克萨斯大学安德森癌症中心．临床前研究表明，ARID1a突变可能有助于预测免疫治疗的成功。
研究结果发表在今天的自然医学该研究首次发现ARID1a在调节错配修复(MMR)中的作用，这是一种纠正DNA损伤的正常过程。此外，研究表明，相对于对照组，针对PD-1的免疫检查点抑制剂治疗arid1a缺陷肿瘤小鼠模型成功降低了肿瘤负担并延长了生存期。
ARID1a的突变经常发生在广泛的癌症中，在透明细胞卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌和膀胱癌中突变率特别高(15- 50%)。然而，大多数突变导致ARID1a的丢失，使其成为一个糟糕的治疗靶点，资深作者解释说广鹏，医学博士，博士。副教授临床癌症预防．
彭教授说:“由于这是癌症中一个高度突变的基因，我们想更好地了解ARID1a的生物学功能和潜在的治疗弱点。”“我们做了各种各样的分子分析，并首次证明，ARID1a缺陷与MMR缺陷有因果关系。”
研究人员乐动体育LDsports中国对癌细胞进行了筛选，以识别与ARID1a相互作用的蛋白质，并发现了与MSH2的联系，MMR是一种在调节MMR中起关键作用的蛋白质。额外的在体外试验证实ARID1a对正常MMR功能至关重要。
已知MMR缺陷的肿瘤随着疾病的发展会积累大量的基因突变和相应的突变蛋白或新抗原。这些新抗原被认为能刺激免疫反应，使它们更容易受到检查点封锁疗法的影响。
因此，研乐动体育LDsports中国究人员分析了来自癌症基因组图谱(TCGA)的各种癌症类型的数据，证实了具有ARID1a突变的肿瘤确实携带了更高的突变负荷。此外，ARID1a突变在MMR功能障碍的另一标记微卫星不稳定(MSI)肿瘤中更常见。
彭说:“FDA已经批准MMR缺陷作为检查点阻断免疫治疗的标志。”“因此，我们想知道，arid1a缺陷的肿瘤是否会增加对检查点封锁的敏感性，因为它们损害了MMR和增加了突变负荷。”
TCGA数据的进一步分析显示，根据免疫标记物的基因表达水平，ARID1a突变的肿瘤表现出免疫系统的激活。因此，研究人员研究了检查点阻断乐动体育LDsports中国抑制剂在治疗ARID1a突变肿瘤中的使用。
研究人员利用卵巢癌和结直肠癌小鼠模型，比较了抗pd -1治疗ARID1a突变型肿瘤小鼠与ARID1a功能性肿瘤对照组小鼠的效乐动体育LDsports中国果。检查点阻断疗法显著提高了ARID1a突变小鼠的生存率，表明免疫疗法可能对ARID1a突变肿瘤患者有用。
彭说:“我们的发现将ARID1a突变与MMR缺陷联系起来，从而通过免疫检查点封锁提供了一个治疗靶点。”“我们希望我们的数据将有助于临床研究，测试ARID1a作为检查点封锁疗法的新生物标志物。”
未来的工作将是必要的，以确认研究人员的发现在临床患者样本。乐动体育LDsports中国Peng希望启动临床研究，以研究ARID1a突变在不同癌症类型中作为PD-1检查点阻断抑制剂反应预测指标的价值。
除了彭，MD Anderson的作者包括:沈剑锋博士，王璐璐博士，彭杨博士，所有的临床癌症预防;鞠振林，赵伟，梁继勇，m.d.， Ph.D.，和Gordon Mills, m.d.， Ph.D.，所有系统生物学;葛忠琦博士，梁晗博士，生物信息学和计算生物学博士;Prabodh Kapoor博士和Xuetong Shen博士，表观遗传学和分子癌变;胃肠肿瘤医学博士宋淑梅、Jaffer Ajani;刘劲松，医学博士，病理学博士。其他合著者包括:Zachary Nagel博士和Leona Samson博士，麻省理工学院，剑桥，硕士;邹军，博士，王晨，博士，马向义，博士，马丁，华中科技大学，武汉，中国;李国敏，博士，德克萨斯大学西南医学中心，达拉斯，德克萨斯州。
这项研究由美国国家癌症研究所(CA016672)、美国国防部(OC140431)、美国国家卫生研究院(CA181663, GM093104)和德克萨斯州癌症预防研究所(RP160242)资助。乐动体育LDsports中国