PARP抑制剂可提高小细胞肺癌患者的总体缓解率
MD安德森研究发现，新的生物标志物可以识别那些无进展生存率和总生存率提高的患者
2018年6月11日，MD Anderson新闻发布
在一个随机的，由研究人员领导的II期试验乐动体育LDsports中国德克萨斯大学安德森癌症中心在标准化疗药物中加入PARP抑制剂veliparib可提高小细胞肺癌(SCLC)患者的总缓解率(ORR)。乐动体育LDsports中国研究人员还确定了一组肿瘤表达SLFN11的患者，他们也看到了无进展生存(PFS)和总生存(OS)受益，这表明在SCLC中parp抑制剂敏感性的生物标志物很有前景。
这项研究发表在临床肿瘤学杂志．正在进行的后续研究正在证实这些结果，这可能导致30多年来对这种罕见和侵袭性肺癌的第一个新的治疗选择，说劳伦Averett拜尔医学博士，副教授胸/头颈医学肿瘤学．
根据美国癌症协会(American Cancer Society)的数据，2018年将有超过23.4万人被诊断为肺癌，15.4050万人将死于该疾病，使肺癌成为癌症死亡的主要原因。SCLC主要与吸烟有关，约占所有肺癌的10%至15%。虽然免疫治疗和靶向药物的最新进展已经开始为非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来希望，但SCLC患者并没有获得同样程度的临床进展。
“目前，大多数小细胞肺癌患者的生存时间不到一年——它是美国癌症死亡的第六大原因，独立于非小细胞肺癌，”拜尔斯说，他是该研究的通讯作者。“我们目前没有被批准的靶向疗法，没有生物标志物。患者迫切需要新的治疗方案。然而，我认为我们即将改变病人的前景。”
PARP作为SCLC的治疗靶点是由Byers在MD Anderson的研究员期间发现的，当时她在John Heymach, m.d.， Ph.D.，胸/头颈医学肿瘤学教授和主席的实验室工作，也是本研究的作者。2012年，Byers和Heymach发表了一篇里程碑式的论文，报告了这一目标，引起了巨大的临床兴趣。这个临床试验是第一个作为第一个研究结果发表的随机研究。
PARP抑制剂阻断DNA修复途径;这类抑制剂目前已被批准用于brca突变转移性乳腺癌和卵巢癌的治疗。
拜尔斯说:“与发现PARP的靶点同样重要的是，我们的研究发现了一种生物标志物，可以确定哪些小细胞肺癌患者将从治疗中受益。”“目前，还没有用于治疗这种疾病的生物标志物。能够选择合适的患者进行治疗将极大地改变我们能够提供的医疗服务。”
在II期研究中，Byers和她的同事招募了来自全国7个中心的104名复发SCLC患者。在2012年至2015年期间，患者随机接受每日两次的维利帕利或安慰剂，并配合标准化疗方案替莫唑胺(TMZ)——所有口服药物。
拜尔斯指出，许多试验参与者患有晚期脑转移疾病和/或标准化疗失败。
4个月时的无进展生存期(PFS)为主要终点，ORR、OS、安全性和耐受性为次要终点，TMZ为次要终点。在第4周和第8周通过影像学确定反应，随后每8周随访一次。
Byers说，与PARP治疗相关的毒性包括血细胞计数不足，但治疗一般耐受性良好。
四个月后，研究人员发现，在未选择乐动体育LDsports中国的人群中，TMZ/veliparib组与TMZ/安慰剂组之间的无进展生存期(PFS)没有达到统计学上显著的差异，前者为36%，后者为27%。两组中位OS在8.2个月和7个月时也相似。
然而，ORR(定义为肿瘤缩小患者的百分比)在TMZ/veliparib组中几乎是TMZ/安慰剂组的3倍，39%对14%，在统计学上有显著差异。
作为试验的一部分，研究人员还调查了可能预测SC乐动体育LDsports中国LC对PARP抑制剂反应的候选生物标志物。这包括PARP1和SLFN11蛋白的表达，在Byers和其他研究小组的实验室中，SLFN11蛋白被证明对PARP抑制剂具有敏感性。
在那些肿瘤表达SLFN11水平升高的患者中，使用TMZ/veliparib治疗可显著延长PFS (5.7 vs. 3.6个月)和OS (12.2 vs. 7.5个月)。这是第一个将SLFN11作为临床预测生物标志物的研究。
拜尔斯说:“我希望PARP抑制剂有一天能成为第一个使小细胞肺癌患者受益的靶向疗法。”“现在，随着生物标志物的发现，我们有了一种方法来确定哪些患者可能获得最大的好处。”
基于这些结果，正在进行研究，探索PARP抑制剂在一线治疗设置。拜尔斯还在一项随机试验中，也在一线环境中，测试更高剂量的韦利帕里与TMZ联合用药。拜尔斯还获得了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的拨款，用于研究PARP抑制剂是否与免疫疗法相结合，改善SCLC的反应。
本研究的临床前研究得到了乐动体育LDsports中国肺癌登月™md安德森公司的一部分载人登月计划™这是一项合作努力，旨在加速将科学发现发展为挽救患者生命的临床进展。该研究还乐动体育LDsports中国得到了以下机构的支持:美国国家癌症研究所(NCI;U10 CA180858);美国国立卫生研究院(NIH)/NCI资助项目，CCSG P30-CA008748和NIH/NCI CCSG P30-CA016672;NIH/NCI奖编号1-R01-CA207295;和LUNGevity基金会。
除了Byers和Heymach，其他MD Anderson的国家研究作者包括:Robert Cardnell博士，Eric Sulman博士，Ignacio Wistuba博士，Patricia de Groot博士，Junya Fujimoto博士，Jing Wang博士，Lixia Diao和Lihong Long。其他作者包括:M. Catherine Pietanza, m.d.， Lee M. Krug, m.d.， Mark G. Kris, m.d.， Charles M. Rudin, m.d.， Ph.D, Kaitlin M. Woo, Yevgeniya Bensman, Martin Fleisher, Ph.D.和Brenda Hurtado纪念斯隆凯特琳癌症中心和威尔康奈尔医学院;华盛顿大学医学院工商管理硕士Saiama N. Waqar;Afshin Dowlati，医学博士，凯斯西储大学和塞德曼癌症中心大学医院;Christine L. Hann，医学博士，约翰霍普金斯大学;Alberto Chiappori，医学博士，H. Lee Moffitt癌症中心;Taofeek K. Owonikoko，医学博士，埃默里大学和美国国家癌症研究所的Alice Chen。