突变型KRAS和p53共同驱动胰腺癌转移
临床前研究确定CREB1乐动体育LDsports中国为常见突变基因下游新的治疗靶点
MD Anderson新闻发布于2021年4月10日
摘要＃2417
乐动体育LDsports中国德克萨斯大学的研究人员MD安德森癌症中心发现胰腺癌中突变最频繁的基因KRAS和p53通过CREB1蛋白相互作用，促进肿瘤转移和肿瘤生长。在临床前模型中阻断CREB1逆转了这些作用并减少了转移，提示了一个重要的新治疗靶点。
研究结果发表在今天的癌症的发现并在虚拟世界展示美国癌症研究协会(AACR) 2021年年会乐动体育LDsports中国经过迈克尔·金,医学博士的助理教授肿瘤外科和遗传学。
“据我们所知，这是第一个显示这两种主要基因驱动如何共同促进肿瘤生长和转移的研究，”Kim说。“我们了解到突变KRAS的下游信号直接促进突变p53的活性。这一发现不仅提供了一个新的治疗靶点，而且揭示了一个巨大的转录网络，该网络在这些突变蛋白的下游被激活。”
突变喀斯特和TP53在所有人类癌症中，这两种最常见的突变基因在大约70%的胰腺癌患者中同时出现。突变体喀斯特在95%的胰腺癌中都发现，它会导致一种激活的蛋白质，异常地触发许多下游信号通路。突变体TP53导致蛋白质肿瘤抑制函数的损失，使能够加强额外的致癌过程的突变蛋白，例如转移。
不幸的是，没有目前的疗法能够阻断胰腺癌中普遍存在的突变形式的KRA或p53，因此需要鉴定这些蛋白质下游的常见的替代治疗靶标，这可能导致更有效的胰腺癌治疗方案KIM解释。
为了了解突变的KRAS和p53可能如何相互作用，Kim的研究团队进行了合作乐动体育LDsports中国吉吉Lozano博士。该研究开发了一种新的胰腺癌小鼠模型，该模型在肿瘤细胞中特异性表达致癌KRAS和突变p53，而不改变肿瘤微环境。
在这个模型中，研究小组观察到的转移性病变是正常情况下的两倍多p53被从基因上移除，这表明突变蛋白共同导致转移潜能的显著增加。随着进一步的研究，研究人员发现，突变KRAS激活乐动体育LDsports中国转录因子CREB1，然后直接与突变p53相互作用，促进数百个基因的异常表达。
这种激活导致的表达增加FOXA1，这反过来产生新的级联事件，导致Wnt /β-catenin途径的活性增加，这两者都促进癌症转移。
在该模型中使用可用的小分子药物至靶CREB1导致表达下降FOXA1那β连环蛋白和相关的靶基因，以及相应的转移减少。虽然早期，这些发现表明靶向CREB1可能是阻断突变体KRAS和P53在胰腺癌中的转移效果的可行策略。
Kim说:“这种合作节点的识别表明，应该增加对CREB1的关注，将其作为一个靶点，可以在治疗上加以利用，以改善患者的预后。”频率喀斯特和TP53人类癌症中的突变，我们的研究结果的影响可能远远超出胰腺癌。“
前进，研究人员希望能够发现在可能影响癌乐动体育LDsports中国细胞或周围肿瘤微环境的突变体P53下游工作的其他重要元素。对这种复杂网络的更大了解可能指向额外的治疗靶或组合方法，以更好地治疗胰腺癌。
该研究得乐动体育LDsports中国到了美国国立卫生研究院(NIH) (K08CA218690, P01CA117969, R01CA82577, T32 CA 009599, 1S10OD024976-01, P30CA16672)、美国外科医生学院教师研究奖学金、德克萨斯癌症预防与研究所(CPRIT) (RP17002)、理查德·k·拉文胰腺基金(Richard K. Lavine胰腺癌基金)的支持。本和罗丝·科尔慈善基金会，以及斯基普·维拉基金会。
除了金，MD安德森collaborators on the study include: Xinqun Li, M.D., Ph.D., Jenying Deng, Ph.D., Bingbing Dai, Ph.D., Tara G. Hughes, M.D., Christian Siangco, Jithesh Augustine, and Yaan Kang, M.D., all of Surgical Oncology; Yun Zhang, Ph.D., Joy M. McDaniel, Ph.D., Shunbin Xiong, Ph.D., Amanda R. Wasylishen, Ph.D., and Guillermina Lozano, Ph,.D., all of Genetics; Kendra Allton, Bin Liu, Ph.D., and Michelle C. Barton, Ph.D., all of Epigenetics and Molecular Carcinogenesis; Eugene Koay, M.D., Ph.D., of Radiation Oncology; Florencia McAllister, M.D., of Gastrointestinal Medical Oncology and Clinical Cancer Prevention; Christopher Bristow, Ph.D., and Timothy P. Heffernan, Ph.D., of the TRACTION platform; and Anirban Maitra, M.B.B.S., of the Sheikh Ahmed Bin Zayed Al Nahyan Center for Pancreatic Cancer Research. Additional co-authors include Jason B. Fleming, M.D., of Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL. The authors declare no conflicts of interest.