线粒体酶阻断细胞死亡途径的发现为新的癌症治疗策略指明了方向
研究发现靶向DHODH酶可诱导铁垂病，抑制肿瘤生长
MD安德森新闻稿2021年5月12日
根据今天发表在《科学》杂志上的一项新研究，线粒体酶二氢化脱氢酶(DHODH)在阻止一种被称为铁垂病的细胞死亡形式中起着重要的和以前未知的作用自然德克萨乐动体育LDsports中国斯大学的研究人员MD安德森癌症中心。临床前研究结果表明，靶向DHODH可以恢复铁垂病导致的细胞死亡，这为新的治疗策略提供了可能用于诱导铁垂病和抑制肿瘤生长的方法。
资深作者说:“通过了解铁中毒以及细胞如何防御它，我们可以开发出阻断这些防御机制并触发细胞死亡的治疗策略。Boyi甘博士。，副教授实验放射肿瘤学．“我们发现DHODH在防御铁垂病中起着关键作用，并表明我们可以利用临床测试的治疗方法来利用这种脆弱性。”
铁垂病是最近确定的一种由细胞中脂质过氧化物的毒性积累引起的受控细胞死亡。因为脂质过氧化物是通过正常代谢活动产生的，细胞也有相应的机制来抵御铁垂病。谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)是迄今发现的关键防御机制之一。
在本研究中，研究人员使用GPX4抑制剂乐动体育LDsports中国来阻断其活性，并确定新的防御机制。代谢分析指出是DHODH，一种通常参与嘧啶生物合成途径的线粒体酶。
在GPX4低表达的细胞中，DHODH活性的丧失导致线粒体中脂质过氧化物的积累和铁下垂的激活。相反，GPX4高表达的细胞在没有DHODH的情况下能够继续阻断铁垂病的活性。结果表明，DHODH和GPX4作为线粒体的冗余防御机制，可预防铁垂病。
研究人员乐动体育LDsports中国进一步阐明了DHODH在调节铁垂病中的作用，然后研究了靶向这种酶在癌细胞中的治疗潜力。通过广泛的临床前模型，他们评估了DHODH抑制剂brequinar，该药物已经在多个临床试验中进行了其他适应症的测试。
在gpx4含量低的癌症中，brequinar可有效诱导铁中毒并抑制肿瘤生长，但在gpx4含量高的癌症中未见效果。然而，brequinar和柳氮磺胺(fda批准的铁垂病诱变剂)的联合使用产生了协同效应，克服了GPX4的高表达，并阻断了肿瘤的生长。
“我们能够利用我们对新的硬化防御机制的理解，进入临床前研究中似乎有前途的新的治疗策略，”甘说。“因为脱裂病变是癌症类型的活跃，我们认为这可能具有广泛的影响，特别是在具有低表达GPX4的癌症中。”
该研究团乐动体育LDsports中国队目前正与医生合作计划未来的临床研究，以评估这种治疗方法，继续进行临床前研究，以测试DHODH抑制与其他治疗方式的结合，如放射治疗．
本研究得到乐动体育LDsports中国了来自MD安德森，安德森的载人登月计划®美国国立卫生研究院(NIH) (R01CA181196, R01CA190370, R01CA244144, R01CA247992和P30CA016672)和德克萨斯大学肺癌孢子研究(P50 CA070907)。
合作MD安德森本研究的作者包括:Mao Chao, Ph.D.， Xiaoguang Liu, ph .， Yilei Zhang, ph .， Lei Guang, Yuelong Yan, ph .， Hyemin Lee, ph .， Pranavi Koppula, Shiqi Wu, Li Zhuang, Experimental Radiation Oncology;胸、心外科医学博士方秉良。其他作者包括:Masha V. Poyurovsky, Ph.D.和Kellen Olszewski, Ph.D.，均来自Kadmon Corporation, LLC, New York, NY。可以找到他们披露的信息清单在这里．