在线粒体中发现的新癌症治疗靶标，用于血液癌的潜在治疗

研究显示Inaipridone药物的药物ONC201和ONC212如何导致癌细胞死亡

MD安德森新闻发布于2019年5月02日

一项研究德克萨斯州大学安德森癌症中心在癌细胞中鉴定了一种新的治疗靶标，并解释了新的抗癌药物如何通过诱导血液癌症的癌细胞死亡，例如急性髓样白血病（AML）和披风细胞淋巴瘤。

该研究揭示了线粒体中的靶标，称为酪蛋白溶胶蛋白酶p（CLPP），其在活化后，在线粒体内分解蛋白质，称为线粒体蛋白水解的方法。显示一类叫做亚菲利酮的抗癌剂，被证明激活CLPP并通过线粒体蛋白水解引起癌细胞死亡。

药物，ONC201和ONC212，无论常见的肿瘤抑制剂P53是否以任何形式存在。研究结果，由此引领Michael Andreeff，M.D.，博士。，教授白血病，和jo Ishizawa，M.D.，Ph.D.，白血病助理教授在5月2日在线问题报道癌细胞。

“尽管新开发的靶向药物，大多数血液学恶性肿瘤和实体肿瘤仍然是可行的。这基本上包括所有p53突变的患者，“Andreeff说。“因此，迫切需要具有新的作用机制的抗肿瘤剂。我们的研究结果支持人类癌症的Imipridones和其他CLPP活化剂的临床开发。“

通过体外和体内模型，该团队证明了灭活突变体CLPP的敲除或过表达对ONC201和ONC212的完全抗性，表明CLPP的激活对于由药物引起的细胞死亡至关重要。通过广泛的晶体学研究，该团队鉴定了CLPP上的药物的确切结合位点和粘合图案，并证明了它们如何增加蛋白酶活性。

虽然ONC201是AML和其他癌症的早期临床试验，但其在众多癌症模型中建立了临床疗效，但其成功背后的直接目标仍然难以捉摸。对ONC212进行了临床前毒理学研究，在不久的将来，它是临床试验的临床试验。

“从未在初级AML中报道了CLPP的缺失或突变，表明CLPP可以是AML的分子和细胞遗传学子集的谱的有效目标，”Ishizawa说。“我们的数据表明，具有最低水平CLPP水平的患者样品对CLPP多移激活的敏感性不太敏感。因此，CLPP的水平可以作为生物标志物，以鉴定最有可能响应此治疗的AML患者。“

Andreeff补充说，需要进一步研究更多的患者，以建立最有可能预测响应的CLPP表达的阈值。

该研究是由于MD Anderson和Oncoceutics，Inc。在2015年1月推出的战略联盟乐动体育LDsports中国和研究合作，进一步开发和识别抗癌药物，如ONC201和ONC212等潜在的临床用途。

MD Anderson学习团队成员包括：Tuckobu Nii，Ph.D。冉昭;Lauren Heese;Vivian Ruvolo;Yuki Nishida，M.D.，Ph.D;Kensuke Kojima，M.D.，Ph.D;Lautam Borthakur，M.D。和汉字康德江，M.D.，所有白血病部门;埃里克戴维斯，M.D ;;和淋巴瘤和骨髓瘤部的人春马，博士; Wencai Ma, M.D., Ph.D., of the Department of Bioinformatics & Computational Biology; and Todd Link, Ph.D., of the Department of Genomic Medicine.

其他参与包括：玛格丽特公主癌症中心，多伦多;多伦多大学;佐贺大学，日本佐贺;和oncoyutics，Inc。，费城。

该研究得到了国家卫生研究院（P30CA016672和P50CA100632）的资助，白血病和淋巴瘤社会，加拿大卫生研究院，MARS Innovation，安大略省癌症研究所，安大略省研究和创新部，玛格丽特癌症公主癌症乐动体育LDsports中国Center基金会，安大略省长期卫生和规划部，芭芭拉贝克椅在白血病和相关疾病，保罗和玛丽·哈拉椅中的遗传学，以纪念Amanda Marie Whittle，以及NIH白血病孢子职业增强计划。

该研究也得到了支持骨髓增生综合征和急性髓性白血病月亮射击™， 部分MD Anderson的Moon Shots Program™是加快科学发现发展的合作努力，培养患者生命的临床进步。andreeff在科学咨询委员会上服务，是股东的股东。