MicroRNA-TP53电路与慢性淋巴细胞白血病的关系
MD安德森新闻稿2011年1月7日
JAMA论文提供了CLL中染色体缺失效应的分子框架
MD安德森新闻稿01/07/11
主要肿瘤抑制基因之间的相互作用,截断染色体、两套小分子核糖核酸为解释提供了分子基础不那么咄咄逼人的慢性淋巴细胞白血病,一个国际研究小组的研究报告今天在1月4日出版的《美国医学协会杂志》上。乐动体育LDsports中国
“我们的发现可能揭示白血病患者对化疗耐药性的新机制，因为这种反馈机制可以帮助我们区分预后差或好的患者，”德克萨斯大学MD安德森癌症中心实验治疗学系副教授、RNA干扰和非编码RNA中心联合主任乔治·阿德里安·卡林说。
B细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成人中最常见的白血病，2010年美国估计有14990例新病例。它是由抗感染B细胞淋巴细胞（一种白血球）的异常版本引起的。
13号染色体长臂(13q)的缺失与较弱的或惰性CLL有关。在一系列的实验中，Calin和MD安德森的同事以及俄亥俄州立大学的团队揭示了这种关系的细节。
卡林说：“这一发现代表了涉及任何人类疾病的microRNA的最详细的致病机制。”。microRNA，或称miRNA，是一种短的单链RNA片段，它调节基因表达的信使RNA，以告知细胞的蛋白质制造机器制造哪种蛋白质。
研究人员发现，13q的缺失释放出两种已知的蛋白质，它们可以阻止程序性细胞死亡或凋亡，这是对抗恶性细胞形成和生长的第一线防御。乐动体育LDsports中国然而，它也导致肿瘤抑制基因TP53的表达增加，这间接降低了另一种与CLL患者生存差相关的蛋白水平。Calin说，第一种效应似乎会导致CLL，而综合效应会使它保持惰性。
该团队研究了CLL常见的三种染色体缺失:
- 缺失13q，导致两个miRNAs的废除或减少：miR-15a和miR-16-1。这是最常见的删除形式，大约55%的CLL病例中都会发生这种情况。
- 11q缺失发生在约18%的CLL病例中，并影响其他两种miRNA：miR-34b和miR-34c。
- 17号染色体的短臂被称为17p，是肿瘤抑制基因肿瘤蛋白p53或TP53的所在地。它在CLL的约7%中被删除。
11q和17p缺失的患者会经历最严重的疾病形式。
研究人员乐动体育LDsports中国分析了208例CLL患者的血液样本，根据患者的缺失类型比较miRNAs和TP53的相对表达和活性。
正常情况下，无CLL
在没有染色体缺失的情况下，microRNA miR-15a和miR-16-1抑制肿瘤抑制因子TP53的表达。然而，TP53反过来激活这两个miRNA，然后控制另外两个基因的表达，以防止程序性细胞死亡或凋亡。细胞凋亡发生在正常水平，阻止白血病的发展。
TP53还激活miR-34b和miR-34c微RNA，然后抑制ZAP70基因，该基因与CLL患者的生存期缩短有关。
为什么13q删除后会出现惰性CLL
随着13q缺失，miR-15a和miR-16-1减少或缺失，这使得TP53的表达增加。这进一步激活miR-34b和miR-34a，导致对Zap70的更大抑制。这是好的部分。
随着miR-15a和16-1的消失，抑制程序性细胞死亡的两个基因BCL2和MCL1的表达增加，这使得更多的异常细胞形成和生长。Calin说，虽然这种效应导致缓慢增长的CLL，但抑制的ZAP70的平衡作用阻止了它变得更糟。
研究人员指出，TP53实际上是连接两组不同微RNA的一条纽带。乐动体育LDsports中国
卡林说，在急性髓系白血病、肺癌和宫颈癌细胞系中进行的实验表明，在其他癌症类型中可能存在相同的机制，但还需要更多的研究来验证这一点。
这项研究为进一步的翻译研究扫清了道路，以确定参与CLL治疗耐药性的microRNA，从而降低患者的预后，乐动体育LDsports中国并确定对治疗反应具有预测价值的血浆miRNA。由卡林和研究合著者迈克尔·基廷（Michael Keating，医学博士，MD安德森白血病系教授）领导的一个团队正在调查这些话题。
Carlo Croce，医学博士，教授，俄亥俄州立大学综合癌症中心分子病毒学、免疫学和医学遗传学系主任，是通讯作者之一。
这项研究的资金是由国家癌症研究所、乐动体育LDsports中国美国国防部、NCI资助的MD安德森精选白血病研究项目和CLL全球研究基金会提供的。此外，Muller Fabbri，M.D.，由一个2009 Kimel奖学金奖，Amelia Cimmino，M.D.博士，支持由一个奖学金从意大利联邦理工学院里卡拉SUCCORO，和卡林有奖学金从MD安德森研究信托基金和德克萨斯大学系统摄政研究学者计划。
与Calin和Keating共同作者是Masayoshi Shimizu, Riccardo Spizzo, M.D, Ph.D, Milena Nicoloso, M.D, Simona Rossi, Ph.D, Elisa Barbarotto, Ph.D, and Deepa Sampath, Ph.D, MD Anderson的实验治疗学和RNA干扰和非编码RNA中心;第一作者Muller Fabbri, m.d.， Arianna Bottoni, Ph.D.， Nicola Valeri, m.d.， Federica Calore, Ph.D.， Hansjuerg Alder, ph ..俄亥俄州立大学综合癌症中心分子病毒学、免疫学和医学遗传学系主任Tatsuya Nakamura博士、Brett Adair博士和Sylwia Wojcik博士;Massimo Negrini，博士，实验与诊断医学系，费拉拉大学，意大利;Amelia Cimmino，医学博士，博士，遗传学和物理研究所，国家研究委员会，那不勒斯，意大利;乐动体育LDsports中国Francesca Fanini，博士，Ivan Vannini，博士，Gerardo Musuraca，医学博士，Dina Amadori，医学博士，意大利Meldola, the Istituto Scientifico Romagnolo per Studio e la Cura del Tumori;加州大学圣地亚哥分校医学系的玛丽·戴尔·阿奎拉博士、劳拉·拉森蒂博士和托马斯·基普斯博士;Ramana Davuluri博士，费城威斯塔研究所系统和计算生物学中心;尼尔·凯，医学博士，内科，梅奥诊所医学院，罗切斯特，明尼苏达州;Kanti Rai，医学博士，长岛犹太医疗中心，新海德公园，纽约州