乐动体育LDsports中国研究人员发现抗性胰腺癌代谢机制
MD安德森新闻发布2014年8月11日
在肿瘤驱动突变被抑制后，线粒体功能介入以拯救癌细胞。
MD安德森新闻发布14年8月11日
剔除基因突变这是胰腺癌和少数细胞的原动力悄悄蹲下下来所产生的疤痕组织，啃着自己卷土重来的抗病该水龙头细胞的正常强国茁壮成长之前生存。
在得克萨斯大学MD安德森癌症中心大学的科学家揭示肿瘤靶向治疗和方式来攻击它在自然界网上发表的一篇论文代谢性的这种模式。
他们的研究结果提出结合药物抑制线粒体的功能，细胞的主要能源生产商，具有针对性的治疗，以阻止胰腺癌复发的可能。
“有效的疗法针对特定基因可以有一个令人难以置信的初始影响。癌病灶消失，但他们都回来了，所有的人都”之称的资深作者朱利奥Draetta，博士，医学博士，分子和细胞生物学教授。“所以，一定有什么东西留下。我们感兴趣的是什么留下的“。
“靶向线粒体功能与药物称为氧化磷酸化抑制剂克服靶向治疗性将成为癌症治疗的全新范式，” Draetta，也是基因医学教授说。
生存没有喀斯特
德拉埃塔说，基因组医学讲师、论文第一作者安德里亚·维亚勒博士想知道，引发肿瘤的胰腺癌干细胞是否需要一个活跃的致癌基因才能存活。
科学家们的研究主要集中在KRAS乐动体育LDsports中国基因上，这种基因的突变版本已知会导致胰腺导管腺癌的发生和发展，这种癌症在很大程度上是无法治愈的，五年生存率只有6%。
他们开发了一种独特的小鼠模型，可以诱导KRAS驱动的胰腺癌，然后关闭KRAS。这些小鼠经过基因工程处理，因此用抗生素多西环素治疗可以激活胰腺中的KRAS表达。当研究人员停用强力乐动体育LDsports中国霉素后，肿瘤在两到三周内消退，但4-5个月后复发，KRAS仍处于关闭状态。
在无kras的肿瘤出现完全退化后留下的纤维化瘢痕组织中发现了存活的细胞巢。
“幸存的细胞处于休眠状态，并有大量的自噬 - 本质上他们吃自己的作品，” Draetta说。幸存者患胰腺癌干细胞的许多特征。
代谢差异，而不是基因突变，行驶阻力
额外的分析表明，耐药细胞没有通过新的显性突变基因筛选出现KRAS是走了以后。
相反，有支配线粒体功能和线粒体呼吸基因的强烈表达。蜂窝线粒体是细胞的主要代谢发电厂，使用氧气来转换脂肪酸和蛋白质转化为能量通过氧化磷酸化（OXPHOS）的处理。
耐药细胞也较少依赖另一种叫做糖酵解的能量生产方法，即在无氧情况下将葡萄糖转化为能量，这种方法在癌症中很常见。
“我们怀疑这依赖于线粒体呼吸使这些耐药肿瘤易受氧化磷酸化抑制剂，” Draetta说。
氧化磷酸化和KRAS抑制协同工作
小组发现，治疗抗性细胞和KRAS依赖性细胞与两种细胞类型的OXPHOS抑制剂寡减少线粒体呼吸。虽然KRAS依赖性细胞弥补了通过增加糖酵解的能量损失，幸存者细胞不能弥补产生的能量赤字。
随后的实验表明，寡霉素处理降低细胞对肿瘤形式球的能力，并且增加了小鼠的存活。
KRAS至今不能直接用药物，但两个途径，它规定，MEK和PI3K，可以有针对性的。Draetta说合作者正在研究MEK，PI3K和氧化磷酸化抑制剂的组合以及移动OXPHOS药物向诊所。应用癌症科学的MD安德森研究所正在开发一种氧化磷酸化抑制剂。
Draetta和合作者刘易斯负责人博士,琼和桑福德。康奈尔大学威尔医学院,纽约,被授予一项为期三年的,今年早些时候的100万美元的赠款的胰腺癌行动网络和美国癌症研究协会的题为“发展中一个新颖的氧化磷酸化抑制剂在胰腺癌。”乐动体育LDsports中国
“这种方法需要谨慎管理，因为线粒体功能是许多重要功能所必需的，”Draetta说。到目前为止，临床前研究表明这是安全的，但下一步是进行正式的毒理学研究。“在这一点上，我们需要保持谨慎的乐观。”
“我们很高兴，我们不只是针对增殖细胞的肿瘤，” Draetta说。“肿瘤的大部分不增殖，它只是坐在那里蛰伏，弄得一团糟，和分泌，影响患者的行为状态的有害因子。”
与Viale和Draetta共同作者是医学基因组学的Piergiorgio Pettazzoni、Haoqiang Ying、Nora Sanchez、Matteo Marchesini、Alessandro Carugo、Tessa Green、Florian Muller、Simona Colla、Luigi Nez、Giannicola Genovese、Angela K. Deem、Avnish Kapoor、万通Yao和Y. Alan Wang;纽约威尔康奈尔医学院的Costas Lyssiotis和Cantley;MD安德森应用癌症科学研究所的Sahil Seth, Virginia Giuliani, Maria Kost-Alimova和Timothy Heffernan;意大利米兰圣拉斐尔科学研究所的Emanuela Brunetto;MD安德森肿瘤外科的康雅安和杰森弗莱明;波士顿Beth Israel Deaconness医院的Min Yuan和John M. Asara;波士顿Dana-Farber癌症研究所的Alec Kimmelman;王华民MD安德森病理学;还有安德森癌症生物学博士罗纳德·德平厚。
这项研究是乐动体育LDsports中国由Hirshberg基金会胰腺癌研究，哈佛干细胞研究所，谢赫艾哈迈德中心胰腺癌研究在MD安德森，美国意大利癌基金会，健康（P01CA117969，NCI P01CA120964全国学院的国立癌症研究所资助), The Viragh Family Foundation, a Pancreatic Cancer Action Network-AACR Pathway to Leadership Fellowship and MD Anderson’s NCI Cancer Center Support Grant (CA16672).