黑色素瘤使用干扰素-γ突变打免疫治疗
MD Anderson的乐动体育LDsports中国研究人员发现细胞因子通路缺陷使ipilimumab耐药
MD安德森新闻发布2016年9月22日
黑色素瘤使用基因突变在显眼的免疫反应途径来抵抗免疫治疗的易普利姆玛，从得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员乐动体育LDsports中国报告发表在《细胞》杂志上。
“干扰素-γ（IFN-γ）由这些突变引起的信令的丢失是在第一明确规定电阻通路易普利姆玛在肿瘤细胞中发现的，说：”研究负责人Padmanee沙玛医学博士，博士，教授泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学。她也是MD安德森的科学主任免疫治疗平台， 的一部分载人登月计划，该计划旨在加速科学发现带来的救生创新的发展。
他们的发现为前瞻性检测一系列IFN-y基因打开了大门，这些基因可以作为ipilimumab反应的预测因子，也可以用来探索新的组合来击败IFN-y相关的耐药性。
易普利姆玛，商业上称为Yervoy，是通过阻断充当对T细胞，白血细胞充当适应性免疫系统的导弹制动器的蛋白质发动上癌症的免疫攻击第一药物。阻断CTLA-4是在2011年用于转移性黑素瘤批准，并在临床试验中作为单一药剂或与在许多其它类型的癌症的其它药物组合药物。
“乐动体育LDsports中国研究表明，ipilimumab治疗对大约20%的黑色素瘤患者的生存有显著的益处，”Sharma说。“导致大多数患者缺乏临床反应的机制尚不清楚。”
患者，疗效及生存的影响
干扰素是一种免疫反应刺激细胞因子-信号分子关键激活免疫细胞。此外，IFN-y通过连接细胞表面的受体直接攻击肿瘤细胞，引发一系列事件，抑制细胞生长，促进肿瘤细胞死亡。夏尔马说，基因突变可能会阻止这种直接杀死细胞的作用。
Sharma和他的乐动体育LDsports中国同事之前的研究表明，ipilimumab治疗导致T细胞产生IFN-y的增加。这使得研究小组假设，IFN-y通路缺陷的肿瘤细胞可能会抵抗ipilimumab治疗。
他们首先评估了从易普利姆玛治疗的16名黑素瘤患者肿瘤的IFN-γ途径的基因外显子组全基因测序数据。四名病人对治疗有反应，12没有。
在无应答者的肿瘤中共检测到184个突变，其中142个有拷贝数改变(缺失或扩增)，42个有单核苷酸变异。在应答者的肿瘤中只发现了4个突变。分析显示，无应答者的IFN-y通路基因平均有15.33个突变，其中拷贝数的变化具有显著性差异。
12个无反应者中有9个拷贝数发生了改变。最重要的包括IFN-y的两个受体IFNGR1和IFNGR2，以及两个重要的下游基因IRF-1和JAK2的基因组损失。该通路的两个已知抑制剂SOCS1和PIAS4被扩增。
对癌症基因组图谱数据库中367名黑色素瘤患者的生存数据进行分析后发现，拷贝数发生改变的患者的生存期明显缩短为40个月，而没有突变的患者的生存期为48.2个月。
细胞系和小鼠模型的确认
在易受IFN-y攻击的黑素瘤细胞系中，如果细胞因子受体IFNGR1被敲除，肿瘤细胞即使在IFN-y存在的情况下也能生长。
当研究人员使用在小乐动体育LDsports中国鼠中的相同细胞系（B16 / BL6）中并用易普利姆玛治疗它们，只有具有完整IFN-γ受体开发癌症24只小鼠的4，而25有受体12撞倒发达肿瘤。
所有未接受治疗的老鼠都死于肿瘤的生长，而接受ipilimumab的老鼠中，有80%的IFN-y受体完整的存活了下来，相比之下，只有一半的老鼠的IFN-y受体被破坏了。
下一个步骤
研究小组的发现表明，可能使用11个基因的IFN-y途径标记，可以在前瞻性临床试验中作为对ipilimumab反应的预测因子进行测试。如果确定为预测因子，可用于指导单独使用ipilimumab或与其他药物联合治疗。
另一个研究领域是寻找克服IFN-y通路缺失的联合疗法。“我们也许能够刺激免疫系统产生其他细胞因子，通过关闭IFN-y途径基因来战胜肿瘤，”沙玛说。
其他研究人员也发现，受损的IFN-y信号会导致对PD-1阻断的抵抗，这是另一种免疫检查点。乐动体育LDsports中国虽然IFN-y很重要，但Sharma指出，肿瘤中可能还有其他机制帮助它们抵抗免疫治疗。
合着者共同第一作者建军高，医学博士，博士，刘易斯治厂石，博士，泌尿生殖系肿瘤内科，和MD安德森的免疫平台耗着;还建峰陈和泌尿生殖系肿瘤内科Liangwen Ziong;Quiming他和免疫治疗平台的腾辉陈;杰森Roszik，博士，Chantale Bernatchez，博士，斯科特·伍德曼，医学博士，博士和帕特里克HWU，医学博士，黑色素瘤肿瘤内科的;肿瘤外科培陈凌，医学博士，博士和珍妮弗Wargo，医学博士;吉姆·艾利森，博士，免疫学;和Wargo和安迪Futreal，博士，基因组医学的。
夏尔马，Allison和Wargo是派克研究所的癌症免疫治疗的成员。
这项研究是乐动体育LDsports中国由抗癌研究所癌症免疫梦之队和MD安德森资助的黑色素瘤登月。它也被征服癌症基金会，美国临床肿瘤学会2012青年研究者奖，以高投资;德州癌症预防和研究所（CPRIT），美国国立卫生研究乐动体育LDsports中国院国家癌症研究所（R01 CA1633793，K12 CA088084和P30CA016672）。STR的DNA指纹图谱是由NCI癌症中心支援津贴资助表征的细胞系核心（CA016672）来完成。