MD Anderson的研究揭示了癌前结直肠组织的早期基因改变
研究结果指出了早期癌症发展的驱动因素，癌症预防治疗的目标
MD安德森新闻发布2016年5月23日
乐动体育LDsports中国研究人员德克萨斯大学MD安德森癌症中心在高危患者的癌前结直肠组织中发现了可能促进早期癌症生长的突变。
他们的研究发表在癌症预防研究乐动体育LDsports中国该研究首次使用先进的基因测序技术来确定癌前息肉和附近尚未转化为息肉的组织的基因变化特征。除了在癌症发展的非常早期阶段的突变，研究发现确定了结肠直肠癌(CRC)预防的潜在药物靶点。
联合资深作者解释说，尽管晚期CRC中出现的大多数基因变化已经被知道，但发生在癌症发展之前的基因变化仍然难以捉摸Eduardo Vilar-Sanchez医学博士助理教授,临床癌症预防。为了识别最早的突变，研究人员研究了家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者的息肉乐动体育LDsports中国和附近结肠直肠组织或粘膜。家族性腺瘤性息肉病是一种由遗传突变引起的遗传性癌症综合征APC基因。
APC突变导致了80%的CRC病例，这使得FAP成为研究CRC发展的一个有吸引力的模型，Vilar-Sanchez解释说。尽管只占所有诊断的1%，FAP患者在没有预防措施的情况下有100%的终生发展CRC的风险。
“我们非常需要在这些人群中确定预防策略。这个想法是开发一个迷你的前恶性基因组图谱，以便更好地了解早期小息肉的基因组事件。我们的研究为识别新的生物标记物或化学预防靶点奠定了基础。
乐动体育LDsports中国研究人员对息肉和邻近粘膜样本的基因变化进行了鉴定，尽管这些样本看起来正常，但被认为是“高危”组织。我们对来自MD Anderson和加泰罗尼亚肿瘤研究所的12名FAP患者的25个结直肠息肉、10个邻近粘膜和12份血样进行了全外显子组测序。
与这类样本相关的一个特别挑战是，感兴趣的突变的癌前细胞与大多数正常组织混合。
“除了在一小部分DNA中寻找基因突变，由于息肉很小，需要研究的总DNA数量非常有限，”共同资深作者说保罗Scheet博士。,副教授,流行病学他是复杂测序分析所用算法的团队负责人。“由于这些病变处于向恶性肿瘤转变的早期阶段，评估突变需要一种利用所有现有知识的高度敏感的方法。”
乐动体育LDsports中国研究人员在息肉中发现了2314个基因变化，平均每个息肉有83个突变，平均每兆酶有1.75个突变，也就是100万个DNA碱基。在邻近的粘膜中，研究人员发现279个改变，平均每乐动体育LDsports中国个样本有27个突变，平均每兆位酶0.49个突变。
这些突变中的许多似乎是在细胞信号网络中共同工作的基因组中发生的。一个网络的成员，称为Wnt信号通路，其中包括APC基因，似乎对粘膜向息肉的转变特别重要。
“Wnt在早期阶段是这些类型息肉的主要驱动因素。它对于结直肠癌的恶性肿瘤前期的发展至关重要，针对Wnt应该是化学预防的优先事项。”Vilar-Sanchez说。
当比较这些样本中的突变时，研究小组发现，至少23%的息肉突变已经存在于危险粘膜中。乐动体育LDsports中国通过对癌症基因组图谱中息肉和I期癌症的进一步比较，发现癌前组织和癌前组织之间的相似性比预期的要大。
“令人惊讶的是，腺瘤的突变率与第一阶段结肠直肠癌的突变率非常接近。你可以明显看到发病率上升了，但是在息肉和癌症之间，有很大程度的重叠。”Vilar-Sanchez说。
那些具有更多基因变化的息肉，类似于早期癌症，可能更有可能发展成CRC，维拉-桑切斯解释道。不幸的是，没有办法确定哪些息肉会在切除后转化。
本研究受样本数量和可用样本数量的限制。在未来的工作中，该团队计划分析具有平均CRC风险的个体的类似样本。
此外，他们计划分析癌前组织的基因表达变化，以补充遗传改变，以便更好地描述早期息肉的分子亚型。这样做可以让医生预测哪种息肉风险更高，并制定治疗方案，防止其发展为癌症。
除了Vilar-Sanchez和Scheet，其他MD Anderson作者包括:Ester Borras博士，Kyle Chang, Ruoji Zhou, Gita Masand博士和Ernest Hawk医学博士，所有临床癌症预防;F.安东尼·圣卢卡斯博士，流行病学和转化分子病理学;杰瑞·福勒,流行病学;莫林·莫克，临床癌症遗传学项目;Y. Nancy You，医学博士，外科肿瘤学和临床癌症遗传学项目;Melissa Taggart，医学博士，病理学;Florencia McAllister，医学博士，临床癌症预防和GI医学肿瘤学;帕特里克·林奇，医学博士，胃肠病学，肝病学，营养学和临床癌症遗传学项目。其他作者包括:大卫·琼斯博士，俄克拉荷马医学研究基金会，俄克拉荷马城;乐动体育LDsports中国苏福尔斯的阿韦拉人类遗传学研究所的加雷斯·戴维斯博士和埃里克·埃里博士; Winfried Edelmann, Ph.D., Albert Einsten College of Medicine, Bronx, NY; and Gabriel Capella, M.D., Catalan Institute of Oncology, Barcelona.
这项工作是由美国国家癌症研究所(R03CA176788, R25T CA057730, R01CA76329,和P30CA016672),美国国立卫生研究院(U01GM92666和R01HG005859), MD安德森癌症中心的制度研究格兰特,范伯格基金会Inc .贾尼斯·戴维斯戈登纪念奖学金基金,Schissler基金会奖学金,MD安德森癌症中心转化的分子病理学奖学金,乐动体育LDsports中国西班牙经济和竞争力部(SAF2012-33636)和西班牙癌症控制科学基金会。