MD安德森研究发现基因突变使肿瘤对特定的癌症药物敏感
MD安德森新闻发布2015年6月11日
常见突变的肿瘤抑制因子是治疗某些癌症的新靶点
MD Anderson新闻发布06/11/2015
ARID1A中的突变在许多癌症类型中常见，破坏癌细胞中的DNA损伤修复，允许癌症进展。根据研究人员团队，这种基因也可能是在治疗某些肿瘤时的阿基里斯的脚跟乐动体育LDsports中国德克萨斯大学安德森癌症中心。
这项研究发表在癌症的发现发现，ARID1A（富含含有富含域的含有结构域蛋白质1A）的某些突变，最近涉及癌症进展，将一些肿瘤敏感到PARP抑制剂药物，例如olAParib，VELIPARIB和BMN673，其阻止DNA损伤修复途径。
“我们的结果显示，特别是在ARID1a缺陷细胞中，PARP抑制剂比其他癌细胞更有效，”说广鹏，医学博士，博士助理教授,临床癌症预防他是这项研究的资深作者。“基于我们发现的机制，我们提出了一种针对这些突变癌细胞的新方法。”
根据癌症基因组图谱，ARID1a经常在许多癌症类型中发生突变，是透明细胞癌的一个子集中最常见的突变基因，超过50%的肿瘤包含基因改变。ARID1a高突变率也见于子宫内膜样癌、胃癌、肝癌和乳腺癌等。
ARID1a是SWI/SNF复合体的一个组成部分，SWI/SNF复合体是一组重新排列DNA结构的蛋白质，被称为染色质。当DNA受损时，这种复合物对重组这种结构也很重要，这样细胞机制就可以进行修复。当ARID1a丢失或发生突变时，癌细胞就失去了一些感知和纠正DNA损伤的能力。
在这项研究中，该团队首次确定了ARID1a在DNA损伤反应中发挥作用的精确机制。他们的发现表明，它与ATR(一种在损伤修复中具有众所周知作用的蛋白质)相互作用，并帮助组织损伤部位的DNA结构。
如果没有正常的ARID1a功能，DNA损伤修复就不能有效地进行，癌细胞对进一步破坏关键修复途径(如PARP抑制剂)的治疗更加敏感。利用癌症细胞系和小鼠模型，该团队表明，PARP抑制剂在杀死ARID1a缺失或突变的肿瘤细胞方面显著更有效。
该发现将ARID1a添加到包括BRCA1和BRCA2在内的一组基因中，这些基因突变时赋予PARP抑制剂选择性致死。
彭解释说，这可能是一个主要的治疗靶点，特别是对于标准治疗不如其他卵巢癌亚型有效的透明细胞癌患者。这项研究强调了利用基因组信息指导癌症治疗和为个别患者确定更精确治疗方法的重要性。
然而，并非所有ARID1a突变都是相同的，也并非所有突变都会以相同的方式影响其功能。
彭说:“我们需要确定这种蛋白质的哪些区域对DNA损伤反应和修复至关重要，因为不是所有有ARID1a突变的患者都对PARP抑制剂敏感。”
他们未来的工作将集中于对这些突变进行分类，以及确定选择性靶向ARID1a突变细胞或SWI/SNF复合物替代成员的其他方法。
In addition to Peng, other MD Anderson authors include: Jianfeng Shen, Ph.D., Wei Zhang, Ph.D., Lin Yang, Ph.D., Ivan P. Uray, M.D., Ph.D., Xiangwei Wu, Ph.D., and Powel H. Brown, M.D., Ph.D., all of Clinical Cancer Prevention; Yang Peng, Ph.D., and Gordon B. Mills, M.D., Ph.D., both of Systems Biology; Prabodh Kapoor, Ph.D., and Xuetong Shen, Ph.D., both of Epigenetics and Molecular Carcinogenesis; and Zhenlin Ju, Ph.D., Bioinformatics and Computational Biology. Additional authors include: Leizhen Wei and Li Lan, M.D., Ph.D., University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh; Qianxing Mo, Ph.D., Baylor College of Medicine, Houston; and Ie-Ming Shih, M.D., Ph.D., Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore.
本研究由美国国家癌症研究所(NCI) (CA016672, R00 CA149186, P50 CA098258，和P50 CA083639)、NCI卵巢孢子(MDACC)职业发展奖和阿德尔森医学研究基金会(00000205和00000196)资助。乐动体育LDsports中国