免疫学研究发现对T细胞代谢和抗肿瘤免疫反应至关重要的蛋白质
临床前数据表明，提高NIK水平可能提高过继T细胞治疗
MD安德森新闻发布于2021年1月4日
乐动体育LDsports中国德克萨斯大学的研究人员MD安德森癌症中心发现称为NF-Kappa B诱导激酶（NIK）的蛋白质对于T细胞活化发生的代谢活性转变是必不可少的，使其成为调节抗肿瘤免疫反应的关键因素。
今天发表的临床前研究乐动体育LDsports中国自然免疫学，提出，提高T细胞的耐寒克活动可能是提高效果的有希望的策略免疫疗法，包括收养的细胞疗法和免疫检查点封锁．
在临床前黑色素瘤模型中，研究人员评估乐动体育LDsports中国黑素瘤-特异性T细胞工程表达更高水平的NIK。与对照组相比，这些T细胞显示出更强的肿瘤杀伤能力和提高生存率，这表明增加NIK活性可能提高过继T细胞治疗的有效性。
NIK是一种新型的T细胞代谢调节器，以一种非常独特的方式工作。生物学上，NIK活性通过调节细胞氧化还原途径稳定HK2糖酵解酶，”通讯作者说邵聪太阳，博士。教授免疫学．“从治疗的角度来看，我们能够通过在这些细胞中过表达NIK来提高临床前模型中过过T细胞疗法的疗效。”
太阳解释说，T细胞通常以相对安静的状态存在于相对安静的状态下存在。然而，在识别抗原时，T细胞开始扩张并激活糖酵解代谢途径，以满足进行其免疫功能的增加的能量需求。
这种代谢变化受到免疫检查点蛋白(如CTLA-4和PD-1)的密切调控，这些蛋白抑制T细胞的代谢。因此，免疫检查点抑制剂可以通过促进新陈代谢来恢复T细胞抗肿瘤活性。此外，T细胞在被激活后开始产生一种叫做共刺激分子的蛋白质，这种蛋白质的作用是刺激新陈代谢和免疫反应。
知道了NIK蛋白在许多这些共刺激分子的下游起作用，研究人员试图更好地理解它在调节T细胞功能中的作用。乐动体育LDsports中国在黑色素瘤模型中，NIK缺失导致肿瘤负担增加和肿瘤浸润性T细胞减少，这表明NIK在抗肿瘤免疫和T细胞存活中发挥了关键作用。
进一步的实验表明，NIK通过对细胞氧化还原系统的控制，对活化的T细胞的代谢重编程至关重要。代谢增加会导致活性氧(ROS)水平升高，从而损害细胞并刺激蛋白质降解。
研究人员乐动体育LDsports中国发现NIK维持NADPH氧化还原系统，这是一种减少ROS积累的重要抗氧化机制。这反过来又导致了HK2蛋白的稳定，这是糖酵解途径中的限速酶。
“我们的研究结果表明，没有NIK，HK2蛋白质不稳定，并且不断降低。孙说，你需要NIK在T细胞中维持HK2水平。“有趣的是，我们发现将更多的NIK添加到细胞中，您可以进一步增加HK2的水平并使糖酵解更加活跃。”
作为潜在的治疗申请，研究人员目前正在努力评估在工程化的实验室中的修饰的嵌合抗原受体（轿车乐动体育LDsports中国）T细胞。在未来，他们希望探索其他治疗方法，例如可治疗患有其他免疫疗法方法的靶向治疗方法，包括免疫检查点抑制剂。
该研究得乐动体育LDsports中国到了国家卫生研究所（GM8459,30CA016672和IS100D01230）的支持，是韩国国家研究基金会（MISP 2011-0018312）以及德克萨斯州癌症预防研究所（RP130397）。
除了Sun，协作MD安德森作者包括顾美迪博士、周晓飞博士、朱乐乐博士、杰祖良博士、谢晓萍博士、施瑶瑶博士、程旭红博士;Jin-Young Yang，免疫学博士，釜山国立大学，韩国釜山;郑晓峰，王静，生物信息学与计算生物学博士。其他合著者包括Jee Hyung Sohn和Jae Bum Kim博士，均来自韩国首尔国立大学;杨洁博士，精密医学，休斯顿，德克萨斯州;和汉斯D.布莱特比尔博士，基因泰克，南旧金山，加利福尼亚州。一个完整的清单披露可以找到与论文在这里．