纵向活检的免疫分析预测对黑色素瘤免疫治疗的反应
MD安德森登月计划系列活检项目揭示了治疗反应预测因子
MD安德森新闻发布2016年8月10日
德克萨斯大学的研究人员表示，在早期治疗过程中通过肿瘤活检检测到的免疫反应可以预测哪些黑色素瘤患者将受益于特定的免疫检查点阻断药物乐动体育LDsports中国MD安德森癌症中心的日记报告癌症的发现。
这项独特的纵向研究对2011年10月至2015年3月间接受两种免疫检查点抑制剂治疗的53名黑色素瘤患者进行了分析，但在治疗前的活组织检查分析并没有表明谁会对治疗做出反应。
“治疗前，分析样品有12个标志物免疫面板或795基因表达面板，你不能告诉谁将会以任何确定的响应度。在治疗有反应者和无反应者之间的夜间和白天不同，”这项研究的高级作者詹妮弗Wargo，医学博士，副教授说基因组医学和肿瘤外科。
他们的研究结果，如果证实在更大规模的研究，可以帮助药物指导治疗该块PD-1，T细胞上的蛋白质，关闭那些专门的免疫系统攻击细胞。PD-1抑制剂和另一种药物阻断一种称为CTLA-4蛋白，T细胞上除去分离制动器，发动免疫系统攻击癌症。
单独给药的患者的反应率从8%到44%不等，许多患者的完全反应持续多年。识别生物标志物来帮助确定谁应该接受这些药物一直是许多研究的主题，但该团队指出，生物标志物并没有强烈或专门预测反应。乐动体育LDsports中国
沃戈说，他们乐动体育LDsports中国的研究表明，在开始治疗后的早期治疗活组织检查中应该考虑适应性免疫反应的评估，并且可能比分析预处理样本提供更多的价值，至少在更好的治疗前生物标志物被确定之前。
这项研究是MD安德森癌症的一部分载人登月计划该项目旨在通过加速开发基于科学发现的新方法来减少癌症死亡。这个项目黑色素瘤登月演示了。的方法适应性患者导向的纵向学习和优化(APOLLO)平台，它使用了一系列的活组织检查和深入的分子分析(见侧栏)来了解肿瘤对治疗的反应。
系列活组织检查确定了成功的标志
研究人员乐动体育LDsports中国收集了一组来自患者的纵向肿瘤样本，并分析了每一次活检的基因表达和某些类型的T细胞和蛋白质标记的存在，如PD-1和PD-L1的表达，PD-1是在肿瘤和其他激活PD-1的细胞上发现的配体。
患者用的CTLA-4抑制剂易普利姆玛（Yervoy）处理。活检其次，当可行的，在第二或第三处理之后和在进展。的53例七（13％）具有临床益处，定义为没有疾病，肿瘤的收缩或为至少六个月病情稳定。
治疗前应答者和无应答者之间没有免疫生物标记差异。治疗开始后，应答者肿瘤中杀伤T细胞的存在显著增高。
剩余的46例患者进行到与所述PD-1抑制剂pembroluzimab（Keytruda）治疗。46十三（28％）的反应。治疗前，三种免疫标志在应答轻度升高相比，无应答，但值重叠的两组。
肿瘤中的T细胞和检查点分子说明了这一点
在早期抗pd1治疗活组织切片检查中，应答者和无应答者之间几乎所有的12种免疫标记物都存在“意义深远且高度统计显著”的差异。这些包括肿瘤中杀伤CD8 T细胞、CD4辅助T细胞、CD3 T细胞的密度，以及PD-1、PD-L1和免疫检查点分子拉格-3的存在。
在这项研究中，收集肿瘤样本时，技术上可行，安全的在多个时间点下的IRB批准的协议获得书面知情同意后执行。例如，对于那些正在接受抗-PD-1治疗，24名患者有治疗前活组织检查（7个反应，17个非响应者），11对处理活检（5个反应，六个非应答者），并在12个进展提供肿瘤样品。
研究小组的发现对治疗和进一步研究了解黑色素瘤如何对治疗作出反应或产生抵抗具有重要意义。乐动体育LDsports中国Wargo说:“我们可以从抗pd1治疗开始，在治疗早期进行活检，然后在此基础上继续或添加ipilimumab或其他药物。”
这种战略具有对这些药物更准确地适用于谁患者受益，并避免谁也不会受益，需要替代疗法的患者的成本和潜在的副作用的可能性。
免疫应答分析由moon shots免疫治疗平台进行，该平台由免疫学主席兼执行董事Jim Allison博士和免疫学及泌尿生殖医学肿瘤学科学主任兼教授Padmanee Sharma博士领导。艾利森发明了免疫检查点封锁作为一种潜在的癌症治疗，并获得了2015年的荣誉Lasker-DeBakey临床医学研究奖乐动体育LDsports中国他的开创性工作。
基因图谱确定了抗性机制
与免疫分析一样，基因表达小组仅在抗pd1治疗活检中发现了应答者和无应答者之间的显著差异。应答者中411个差异表达基因存在显著差异。
大多数差异涉及到免疫应答相关基因在应答患者中的表达增加。应答者中只有6个基因较低，包括血管内皮生长因子(VEGFA)，它参与了新血管的生成或血管生成。
沃戈说，这表明了一种治疗耐药性的可靶向机制，这与其他研究结果一致。抗pd1治疗目前正在临床试验中使用VEGF抑制剂进行测试。
通过干扰素信号传导的缺陷和抗原处理和表达的改变——本质上允许肿瘤“隐藏”于杀伤T细胞之外——也发现了对基于PD-1的治疗产生耐药性的潜在机制。另一篇论文将更全面地报道基因组结果。
沃戈、艾莉森和沙玛都是帕克癌症免疫治疗研究所的成员。
共同作者与Wargo是共同第一作者沛陈凌，医学博士，博士，病理和基因组医学和Whijae卢武铉，一名研究生在休斯敦生物医学科学的得克萨斯研究生院的大学;约翰·米勒，扎卡里库珀，医学博士，恭斯宾塞，轻唱，威沉忱，医学博士，P.安德鲁Futreal博士和林达·奇，医学博士，基因组医学的;迈克尔特茨拉夫，博士，医学博士，拉塞尔布罗德斯，医学博士，博士亚历山大·拉扎尔，医学博士，博士和维克多·普列托，医学博士，博士，病理学;亚历山大·鲁本博士，彼得·普列托，医学博士，Vancheswaran戈帕拉克里希南，雅各布·奥斯汀Breneman，江洪，杰弗里Gershenwald，医学博士，和劳伦Haydu，肿瘤外科;罗兰·巴塞特，和建华胡博士，生物统计学;哈立迩，马里亚纳Petaccia德·马塞多，医学博士，伊格纳西奥Wistuba，医学博士，劳伦斯广博士和Jorge Blando，D.V.M.，平移分子病理学的;桑杰塔雷迪，M.D.，癌症医学的;Michael Davies, M.D., Ph.D., Sapna Patel, M.D., Patrick Hwu, M.D., Wen-Jen Hwu, M.D., Ph.D., Adi Diab, M.D., Isabella Glitza, M.D., Ph.D., Scott Woodman, M.D., Ph.D., Rodabe Amaria, M.D., and Willem Overwijk, Ph.D., of Melanoma Medical Oncology; Luis Vence, Ph.D., Sharma and Allison of Immunology; R. Eric Davis, M.D., and Wencai Ma, of Lymphoma and Multiple Myeloma; and Arlene Sharpe, Ph.D., Harvard Medical School.
本研究由美乐动体育LDsports中国国国立卫生研究院国家癌症研究所(U54CA163125, 1K08CA160692-01A1, T32CA009599, T32CA163185，包括MD Anderson的NCI癌症中心支持基金2P30CA016672)资助;黑色素瘤研究联盟团乐动体育LDsports中国队科学奖;肯尼迪纪念基金会;德克萨斯大学系统董事会星等奖;德州癌症预防与研究所;乐动体育LDsports中国战胜癌症基金会ASCO青年研究员奖，罗伯特·韦尔奇杰出大学主席和慈善捐款MD安德森黑色素瘤月射。乐动体育LDsports中国默克(Merck)、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、MedImmune和诺华(Novartis/Array)也提供了研究。