支持肿瘤组织周围癌细胞阻碍而不是帮助,胰腺癌
2014年5月22日,安德森新闻发布
理论研究表明纤维化召唤一个免疫攻击,挑战那块化疗
MD安德森新闻稿05/22/14
纤维组织的长期怀疑胰腺癌糟实际上支持免疫攻击,降低肿瘤恶化,但是不能克服它,德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们报告在《癌细胞》杂志上。
“这支持组织,丰富的胰腺癌肿瘤并不像我们认为的叛徒,而是一个盟友,战斗到最后。它与癌细胞的一场败仗,但进展更快没有他们的电阻不变,“研究高级作者拉Kalluri,博士,医学博士主席的癌症
生物学。“这就像有一个汽车刹车功能和拥有一个较弱,没有刹车。”
团队的结果指向一个潜在的新途径,指导治疗,包括免疫疗法,并提供了一个解释失败的一个有前途的组合药物在临床试验方法。
“癌症是组织损伤的一种形式。当我们的防御系统检测受损细胞它发送士兵控制和修复损伤,”Kalluri说。“当它不能移除受损的细胞和修复受伤的区域,我们的防守纤维化反应试图将一个边界,控制和防止它蔓延。”
胰腺癌对化疗产生抗药性。而且只有7%的患者存活5年。美国估计有46420新病例将在2014年和39590年诊断疾病的人会死亡。
研究结果符合临床试验失败了
Kalluri和他的同事使用转基因小鼠模型,允许组织修复细胞的损耗称为myofibroblasts胰腺癌。Myofibroblasts谱写支持组织的主要部分称为基质也产生胶原蛋白,是愈合和组织再生的支架。多达90%的胰腺肿瘤可以由纤维组织的支持。
当科学家在老鼠耗尽myofibroblast生产与早期或晚期的胰腺导管腺癌肿瘤变得更具有攻击性,咄咄逼人,致命的。
“我们认为我们做了这些实验将显示myofibroblasts和胰腺纤维化在癌症发展的重要性,但结果完全在这种假说,“Kalluri说。
因为myofibroblasts和胶原蛋白被认为阻止化疗,团队myofibroblast-depleted老鼠与吉西他滨治疗,标准治疗胰腺癌。药物对疾病没有任何影响或提高生存。
这些结果跟踪的主要临床试验,结合myofibroblast-depleting叫刺猬抑制剂的药物吉西他滨治疗胰腺癌患者。试验于2012年停止当一个临时分析显示组合有更快的疾病进展的患者比对照组只花了吉西他滨,一个令人惊讶的结果。
“这一轮研究典范的识别hedgehog受体抑制剂试验失败的原因,”合著者Anirban说Maitra,医学博士病理学教授和科学主任谢赫·艾哈迈德·本·扎耶德·阿勒纳哈扬采取行动为胰腺癌研究中心。乐动体育LDsports中国
所有实体肿瘤包括某种程度的纤维化,Maitra说,但是不如胰腺癌症。
团队的分析53名患者的胰腺肿瘤显示低水平的肿瘤myofibroblasts与降低生存有关。
与病理研究结果是一致的证据表明,肿瘤与更多的纤维组织更像是正常胰腺组织,指示一个更好的对患者预后,尽管实验表明这些肿瘤应该更积极,Maitra说。
“这些研究结果也可能会占相当温和的结果在一个阶段我为胰腺癌症免疫疗法的临床试验,“Maitra说。”而不只是消极的学习,因为它表明可能为这些病人工作。”
和什么工作取决于免疫检查点封锁。
免疫系统连接
要理解迅速发展的原因,研究小组进行了基因表达分析和RNA序列分析比较控制肿瘤myofibroblast-depleted肿瘤。
与肿瘤相关的基因免疫抑制和更少的T细胞和B细胞渗透到myofibroblast-depleted肿瘤。调节性T细胞的比例,抑制免疫反应,增加。他们发现更大的表达免疫CTLA-4检查站,关闭免疫反应。
然后研究乐动体育LDsports中国人员建立了一个新的实验使用ipilimumab,药物开发的作者吉姆•埃里森博士,免疫学、街区CTLA-4,释放T细胞攻击肿瘤。
小鼠耗尽myofibroblasts与ipilimumab治疗抑制CTLA-4平均生存相比增长60%未经处理的控制老鼠和那些耗尽myofibroblasts或单独使用ipilimumab治疗。
这些发现表明,ipilimumab可能适用于低水平的患者肿瘤纤维化,Kalluri指出。ipilimumab结合刺猬抑制剂可能是更好的对于那些high-fibrosis工作。Kalluri实验室正在探索这些问题。
合作者与Kalluri Maitra和艾莉森奥兹德米尔的第一作者贝赫那,医学博士卡斯腾斯博士,丝博士,现任郑,博士,Hikaru杉,博士,Christoph Kahlert博士和瓦莱丽•LeBleu癌症生物学的博士学位;Tsvetelina Pentcheva-Hoang博士泰勒·辛普森博士和Padmanee Sharma,医学博士免疫学的博士;Chia-Chin Wu博士和琳达的下巴,医学博士基因组医学;Hanane Laklai博士和瓦莱丽•韦弗博士,加州大学,旧金山;谢尔盖•Novitskiy医学博士博士,和哈罗德·摩西,医学博士范德比尔特大学的医学院的纳什维尔,田纳西州。Ana De jesus-Acosta,医学博士巴尔的摩约翰霍普金斯医院; and Pedram Heidari, M.D., and Umar Mahmood, M.D., Ph.D., of Massachusetts General Hospital, Boston.
奥兹德米尔、Sigumoto LeBleu, Kahlert也隶属于贝丝女执事医疗中心和哈佛医学院的研究。乐动体育LDsports中国
Kalluri着丽贝卡·梅尔布朗和约瑟夫悟道布朗MD安德森椅子在基础科学研究。乐动体育LDsports中国Maitra持有主席谢赫•哈利法•本•扎耶德·阿勒纳哈扬采取行动杰出大学癌症研究和Allison维维安·l·史密斯杰出的椅子在免疫学。乐动体育LDsports中国
这项研究是乐动体育LDsports中国由国家癌症研究所资助的美国国立卫生研究院(UO1 CA151925, CA113669, CA125550, CA155370 CA163191, DK55001),德州的癌症预防和研究所;MD安德森转移研究中心;乐动体育LDsports中国OncoSuisse医学博士/博士。瑞士国家科学基金会奖学金,奖学金,从德意志Forschungsgemeinschaft研究奖学金。乐动体育LDsports中国