工程化的NK细胞可以消除胶质母细胞瘤干细胞
删除NK细胞中的TFG-β受体克服免疫抑制，并在临床前模型中实现抗肿瘤活性
MD Anderson新闻发布于6月17日，2021年6月17日
德克萨斯大学的临床前研究乐动体育LDsports中国MD安德森癌症中心发现，尽管胶质母细胞瘤干细胞（GSC）可以通过天然杀伤剂（NK）细胞靶向，但是它们能够通过释放TFG-β信号蛋白来逃避免疫发作，这阻断了NK细胞活性。然而，缺失NK细胞中的TFG-β受体使它们抵抗这种免疫抑制并使其成为抗肿瘤活性。
今天发表的调查结果临床调查杂志，表明工程NK细胞抵抗免疫抑制可能是使用基于NK细胞的免疫治疗的可行途径胶质母细胞瘤。
“利用免疫疗法有巨大的兴趣，改善胶质母细胞瘤患者的治疗，但迄今为止取得了有限，”高级作者Katy Rezvani，M.D.，Ph.D.，教授干细胞移植和细胞疗法。“我们能够通过基因工程NK细胞克服大脑中的免疫抑制环境，然后能够消除肿瘤再生的GSCs。我们的早期结果鼓励我们希望应用类似的策略来探索额外的实体肿瘤类型的NK细胞疗法。“
胶质母细胞瘤是最常见和最富有的主要侵略性脑肿瘤在成年人。目前的治疗仅在短时间内有效，并且在抗治疗GSC的小群体的主要原因是额外的再现。因此，开发能够有效靶向GSC的新治疗是必要的。
Rezvani解释说，已发表的数据表明，NK细胞可能能够靶向GCS，但目前尚不清楚干细胞是否确实易于NK细胞杀伤。因此，她的团队设计了研究，以评估NK细胞如何对抗GSC。
Rezvani和她的研究团队已经乐动体育LDsports中国努力推进NK细胞作为MD Anderson的支持的癌症治疗月亮射击计划®是一项合作努力，迅速发展科学发现，培养患者的生命。目前的工作得到了支持采用细胞疗法平台和胶质母细胞瘤月亮拍摄®， 与合作弗雷德里克郎，M.D.，主席神经外科和艾米Heimberger，M.D.，现在，在西北大学Feinberg医学院。
研究人员乐动体育LDsports中国首先证实了NK细胞可以靶向GSCs体外。来自健康供体的未编辑的NK细胞能够消除患者衍生的GSC，而正常的脑细胞，称为星形胶质细胞不受影响。
为了探索NK细胞是否能够穿过血脑屏障来渗透脑肿瘤，该团队检查了在手术期间除去的肿瘤样品。胶质母细胞瘤样品含有高量的肿瘤渗透NK（Ti-NK）细胞。然而，孤立的Ti-NK细胞无法杀死GCSS体外，表明在大脑中抑制了NK细胞。
研究人员乐动体育LDsports中国接下来，使用蛋白质标记物和单细胞RNA测序来研究其活性水平。Ti-NK细胞相对于从健康供体的血液中分离的NK细胞显示抑制反应和免疫抑制的信号。
单细胞分析还揭示了Ti-NK细胞中TGF-β信号传导途径的激活，将其鉴定为免疫抑制的潜在机制。实际上，阻断具有各种抑制剂的TGF-β信号传导阻止GSC在NK细胞中激活该途径并抑制NK细胞活性。
该研究继续阐明GSCs响应于与NK细胞的直接细胞 - 细胞接触而产生TGF-β，该方法由α4整合蛋白蛋白调节。GSC释放的TGF-β激活其在NK细胞TGFBR2上的相应受体，以阻止其抗肿瘤活性。
使用A.体内研究人员患者衍生的GSC模型表明，将供体衍生的或同种异体的NK细胞与靶乐动体育LDsports中国向α-整联蛋白或TGF-β受体的抑制剂相对于未处理的对照改善肿瘤对照。
更令人印象深刻的是使用同种异体NK细胞与TGFBR2的结果遗传删除。用这些基因编辑的NK细胞治疗导致总存活的显着改善相对于未经治疗的对照或用未编辑的NK细胞处理。
“这些发现支持基于NK细胞的免疫疗法的组合方法以及TGF-β信号轴的破坏，以克服大脑中GSCs的免疫防御，”Rezvani表示。“根据这些调查结果，我们正在努力推出一种评估这种实验方法作为一种新的胶质母细胞瘤的治疗方法。”
除月亮射击计划外，该研究是由Ann and Clarence Cazalot Jr.的支乐动体育LDsports中国持，Marnie Rose基金会博士，脑癌（P50CA127001）和国家健康研究院（NIH））（CA016672; CA120813; P30CA16672）。纸张可以找到合作作者的全部合作作者及其披露这里。