发现抗nras突变黑色素瘤的药物组合
2012年9月17日MD安德森新闻发布
MD安德森新闻发布12年9月17日
由德克萨斯大学安德森癌症中心的科学家领导的一项新研究发表在《自然医学》网络版上，该研究描述了一种针对目前没有有效治疗方案的黑色素瘤患者的新型药物组合。
黑色素瘤患者有不同的反应，治疗，这取决于基因的肿瘤突变。关于黑色素瘤有一半BRAF基因中的突变;而有四分之一的NRAS基因突变。
新BRAF抑制剂药物对抗BRAF突变的黑色素有效的，但没有可比性疗法是目前市面上针对NRAS突变黑色素瘤。第一次，这项研究提供了患者NRAS突变黑色素瘤的新希望，一个有效的靶向治疗可能会在未来几年内得到发展。
通过用一种新的系统生物学方法分析复杂的基因工程小鼠模型，科学家发现结合两种不同种类的药物可以缩小这些肿瘤。
带领的研乐动体育LDsports中国究小组通过琳达的下巴,医学博士,部门的主席基因组医学和科学应用癌症科学研究所主任安德森——与同事一起从哈佛大学医学院和波士顿丹娜-法伯癌症研究所大学——发现两种药物,抑制Mek和到针对独特的癌症特征相辅相成。
“缺乏一种类似BRAF抑制剂的药物来对抗NRAS，这意味着对于NRAS突变患者仍然没有有效的治疗选择，”Chin说。“使用现有药物或已经在临床开发的药物开发一种有效的组合，是解决这一群体黑色素瘤患者尚未满足的需求的途径。”
一种用于有效的药物组合的路线图
乐动体育LDsports中国在识别和开发有效的药物组合之前，研究人员必须首先知道有效的治疗方法实际上是什么样的。为了达到这个目的，Chin和她的同事制作了一个可诱导的NRAS (iNRAS)小鼠模型。在这个模型中，激活突变的NRAS导致黑色素瘤形成，而关闭它则导致黑色素瘤缩小——这正是一种有效的药物治疗应该做的。
“我们有一个伟大的小鼠模型，使用遗传技巧肿瘤消失，我们意识到这本质上是一个‘完美的靶向治疗’的模型。因此我们决定把它作为指导我们找到有效药物组合的“路线图”。
研究人员乐动体育LDsports中国推测，比较药物的分子作用与基因关闭的突变NRAS将揭示了什么机制（S）的药物缺乏有效。有了这些知识，互补次级药物可以被识别，其在与所述第一组合，将实现到切断突变体NRAS类似的效果。
研究人员乐动体育LDsports中国使用Mek抑制剂作为起始点，因为这些药物已经处于临床开发的晚期，它们已经被证明可以在不缩小肿瘤的情况下减缓肿瘤的生长。本研究的目标是确定额外的抑制剂与Mek抑制剂结合，以缩小NRAS突变型黑色素瘤。Mek被RAS蛋白激活。
利用包括转录组分析在内的基因组技术，结合称为通路转录调控关联(TRAP)的数学系统生物学方法，Kwong和同事确定了Cdk4作为一个靶点，该靶点预计在与Mek共同抑制时提供协同效应。TRAP是一种用数学方法评估复杂生物相互作用的网络模型。
Cdk4是细胞周期蛋白依赖性激酶4，是细胞增殖的主要调节因子，细胞分裂产生更多细胞的过程。癌细胞通常通过劫持Cdk4来快速生长。
当研究人员乐动体育LDsports中国在四种不同的模型系统中联合使用Cdk4和Mek抑制剂时，这种药物组合产生了协同效应并缩小了肿瘤，验证了数学和实验预测。
“这令人兴奋，因为我们的研究使用了一种新的方法，”邝说。“我们将临床前模型——iNRAS小鼠——与强大的基因组学和计算科学相结合，以确定现有药物的有效组合。这是一个很好的概念证明，在老鼠身上进行的临床前研究可以为患者的药物临床开发提供信息。”
调光开关拨下来的肿瘤
后面的协同作用的分子的回答可以像上的家用灯泡的调光器开关，其中NRAS不是一个简单的通断开关，要么导致肿瘤生长或收缩进行说明。利用自身的MEK抑制剂就像旋转调光开关只有一半， - 它能够哄许多肿瘤细胞死亡，但剩余的细胞不断增长。在加入的Cdk4抑制剂，其通过本身将影响不大的，直接抑制细胞周期机械停止细胞生长。驱动癌细胞，不生长的能力死的净效应是肿瘤收缩。
“这种新的思考RAS信令的方式打开了新的机会，针对癌症等重要信号通路，我们已经采取的办法现在可以进行类似的开发突变的癌症等RAS非显而易见的组合策略，”齐秦说。
这项研究开乐动体育LDsports中国始于波士顿的Dana-Farber，并继续与Chin在MD Anderson进行。该项目由美国国立卫生研究院(U01 CA141508)、美国癌症协会和艾比·s·霍华德·p·米尔斯坦黑色素瘤和皮肤癌研究创新奖资助。乐动体育LDsports中国陈是德州癌症预防研究所的癌症研究学者。乐动体育LDsports中国
共同作者用下巴和广是姜山，蒂莫西·赫尔姆斯，Giannicola吉诺维斯博士和弗洛里安·穆勒博士，所有基因医学的MD安德森的部门。柳惠芸，Aliete Langsdorf，大卫Jakubosky，约瑟夫郑某，赖安本德尔，杰拉德楚，医学博士，博士，都在肿瘤内科的哈佛医学院系Dana-Farber癌症研究所的;和Keith弗莱厄蒂医学博士，肿瘤内科的科，和Jennifer Wargo，医学博士，肿瘤外科部，麻省总医院。