深入观察活检暴露突变准备伏击药物组合
发现既存的、罕见的变异为新的治疗方法指明了方向，即活组织检查
MD安德森新闻发布于2018年3月2日
一种强大的耐药性突变似乎出现在黑色素瘤患者接受靶向治疗组合后，而不是一直潜伏在肿瘤中，在治疗开始前就已经准备好了阻挠治疗，研究人员说乐动体育LDsports中国德克萨斯大学MD安德森癌症中心报告在网上癌症的发现。
乐动体育LDsports中国研究人员分析了在治疗前和治疗中进行的一系列活组织检查，以找出已经存在的突变，然后开发出一种潜在的方法来对付这种麻烦的能力。
这个团队，由劳伦斯邝博士。，助理教授转化的分子病理学这项研究的目的是发现MEK和CDK4抑制剂联合治疗NRAS基因突变的黑色素瘤的耐药机制。
这种名为PIK3CA的基因突变，最初似乎是治疗后出现的获得性抗性变异。通过对预处理活检的重新分析，Kwong和他的同事们能够确定，这种情况很少见，但从一开始就存在，而且隐藏在肿瘤的一侧。
PIK3CA变异开始稀少，迅速扩大
Kwong说:“我们的研究是第一次在高分辨率的治疗前肿瘤活检中测量多个区域，然后通过6次活检跟踪多年治疗后的耐药突变。”“我们可以说，这种突变一开始很罕见，然后迅速扩大，因为MEK/CDK4抑制剂杀死了大量的非耐药细胞。”
这一发现有助于证实，这种预先存在的突变可能潜伏在患者的肿瘤中，其罕见程度是之前估计的10倍，而且仍然会导致快速的耐药性，从而增加了在其他患者中存在更罕见突变的可能性，其检出率低于目前的技术水平。
“现在，当我们在治疗后检测到耐药性突变时，我们常常不知道它是作为一种新的突变突然出现的，还是之前就存在但在原来的肿瘤中未被检测到的，”Kwong说。
Kwong注意到，理解这种差异可以指导治疗，使其更有效、更早，并且识别肿瘤上地理上隔离的罕见突变将需要改进我们分析活组织切片的方法。
NRAS突变发生在15% - 20%的黑素瘤中，MEK/CDK4组合最初通常对这些肿瘤有效，但产生了耐药性。
最初的反应，然后迅速的进展
一名59岁的妇女患有III期恶性黑色素瘤，她的肿瘤中发现了一种NRAS突变。她参加了一项MEK和CDK4抑制剂联合使用的临床试验。在肿瘤负荷减少39%的最初部分反应后，对治疗的耐药性迅速上升，疾病进展和扩散。
治疗后耐药肿瘤的整个外显子组测序显示PIK3CA突变，已知可促进肿瘤生长。由于该突变在治疗开始后仅16天就被检测到，Kwong和同事决定重新检查预处理活检，该活检取样了肿瘤的单个区域，并没有发现PI3KCA突变。
通过使用莱斯大学生物工程助理教授、论文合著者David Zhang博士开发的扩增方法检测活检样本的七个区域，研究小组发现三个区域存在PIK3CA突变。这种预先存在的突变既罕见，又在地理上分散在肿瘤中，因此很难通过取样单个区域来检测。
他们的发现表明，多区域采样将暴露出已经存在的耐药细胞，这种方法目前并不划算，但随着技术的发展，可能会变得更加实用。
PIK3CA突变还可以通过在产生耐药性后在血液中分离循环的无细胞DNA来检测，这使其成为正在开发的液体活检的潜在目标。
S6提供了一个公共目标
简单地在MEK/CDK4组合中添加PIK3CA抑制剂可能毒性太大，因此研究小组分析了300种蛋白质，以寻找可能存在于三种途径中的一种以上的靶点。
他们发现一种叫做S6的蛋白质是这三种癌症促进途径的唯一交汇点。用S6抑制剂对小鼠进行治疗，使其对MEK/CDK4组合治疗重新敏化，恢复药物缩小PIK3CA突变的黑素瘤的能力。
邝其志说，在小鼠身上优化的S6抑制剂的人类版本还没有开发出来，但是他们的发现为人类药物开发提供了一个可能的目标。
”癌症耐药的主要问题之一是它来自于一个已经存在的或一个全新的突变的频率有多高，”该研究的第一作者、转译分子病理学博士后Gabriele Romano博士说。“我们的研究有助于定义一些参数和工具，以回答这个棘手的问题。”
与Romano, Kwong和Zhang合著的有Roger Liang, Liu, m.d.， Dzifa Duose, Ph.D. Fernando Carapeto, Ph.D.和Alexander Lazar, m.d.， Ph.D.翻译分子病理学;陈佩玲，博士，rowhjae，博士，李俊，张建华，博士，Andrew Futreal，博士，Jennifer Wargo，基因组医学博士;医学博士Jennifer McQuade、医学博士Michael Davies和黑色素瘤医学肿瘤学博士Rodabe Amaria;陈丽，神经肿瘤学博士:宋平，莱斯大学生物工程博士;费城托马斯杰佛逊大学的Jessica Teh博士和Andrew Aplin博士。
这项研究是乐动体育LDsports中国由MD安德森资助的黑色素瘤登月™，是这个机构的一部分载人登月计划™安德森癌症中心(MD Anderson’s Cancer Center Support Grant)的资助，该基金由美国国家癌症研究所(National Cancer Institute, CA-16672)、德克萨斯州癌症预防与研究乐动体育LDsports中国所(Cancer Prevention and Research Institute of Texas)、米里亚姆博士(Dr. Miriam)和谢尔登·G·阿德尔森医学研究基金会(Dr. Sheldon G Adelson Medical Research Foundation)提供;以及国家癌症研究所(RO1CA203964, RO1CA182635，和4PO1CA163222-04)、德克萨斯大学新星奖和黑色素瘤研究联盟青年研究者奖的资助。乐动体育LDsports中国