联合免疫疗法可缩小黑素瘤脑转移
易普利姆玛，nivolumab提供耐久的响应第4名阶段患者预后最差
MD安德森发布2018年8月22日
组合免疫疗法萎缩黑色素瘤已扩散到大脑中超过患者在半临床试验报告发表在《新英格兰医学杂志》上，该杂志由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一名研究人员领导。
94例患者中的单组研究组合关卡抑制剂易普利姆玛和nivolumab，至少后续九个月和14个月，24（26％）的中值具有完全反应，28（30％）的有局部响应和2（2％）具有稳定的疾病。
“As treatment for stage 4 melanoma has improved greatly in recent years, our patients with metastases to the brain have remained the group most in need, they’ve had the worst prognosis, so we are very excited about these results,” said the national study’s principal investigator and lead author侯赛因Tawbi麻省理工学院(mit)副教授黑色素瘤肿瘤内科MD安德森。
Tawbi说:“这项改变实践的研究证明，你可以先对这些患者进行免疫治疗，同时解决脑和颅外疾病。”“这为开发转移性黑素瘤的系统疗法提供了新的机会。”
大约40%的4期黑色素瘤患者有这种情况脑转移瘤在诊断时，75%的患者最终会发展成这种病，而在此之前，这种病很难治疗，因此这些患者经常被排除在新药的临床试验之外。脑转移患者的平均总生存期为4到5个月。
持续反应
9个月后，59.5%的脑瘤患者没有进展。
“对于长期缺乏进展脑转移是巨大的，” Tawbi说。“从历史上看，整个一个年生存率为脑转移患者不到20％，而在本研究中免疫治疗组合，它的82％。”
Tawbi和他的同事在论文指出，免疫治疗结合的结果应该引起当前护理标准脑转移瘤的复议：手术或放射目标为少数肿瘤和全脑辐射更广泛的疾病。
Tawbi说，在免疫治疗开始之前，立体定向放射治疗用于治疗小的转移是非常有效的，治疗之间需要4周的等待。他说，通常发生的情况是，最初的转移灶被破坏了，但在四周内又出现了其他的转移灶，进一步推迟了全身治疗。
“我们已经表明你不必等待辐射，可以早期对所有患者启动免疫治疗，并期望在大脑中的肿瘤回应以及那些外脑”，他说。“目前的工作重点在正确的时间将辐射对于尚未作出回应或进展病灶。神经外科，放射肿瘤学家和医学肿瘤将继续共同努力，推荐我们的患者最好初步做法和后续处理需要的最佳时机。”
对于外脑肿瘤，研究患者的56.4％有他们的肿瘤缩小两种或保持稳定。九个月的无进展生存期为56.6个百分点。中位无进展和总生存期尚未达到。
所有患者均使用阻断T细胞上CTLA-4检查点的ipilimumab和抑制PD1检查点激活的nivolumab联合治疗。这两个检查点会关闭T细胞，从而阻止抗肿瘤免疫反应。
大脑相关的副作用
试验中的患者有未经治疗的脑转移，也没有引起神经系统症状，如思维、视力或记忆障碍。另一只手臂加入了试验，纳入了20名有神经系统症状的患者，这些患者没有足够长的时间来分析结果。
从历史上看，脑转移患者被排除在临床试验之外的一个原因是血脑屏障，即紧密的血管结构，可以阻止药物到达肿瘤。由于免疫疗法赋予T细胞能力，而不是直接治疗肿瘤，免疫系统细胞可以击败这一屏障，但人们担心免疫相关的副作用。
Tawbi说:“我们非常担心免疫疗法会导致大脑的炎症和肿胀，所以这是密切监控的。”“最终，只有5%的患者出现了脑部肿胀。”
总的来说，34名患者(36.2%)有某种类型的中枢神经系统副作用，其中头痛最为突出，有21名患者有类似症状。在34名患者中，有7人有更严重的3级或4级毒副作用——3人头痛，2人脑肿胀，1人脑出血，1人晕厥(失去知觉)。
除此之外，在没有脑转移的患者中，副作用与联合用药相似。52名患者(55%)出现了3级或4级副作用，19名患者(20%)不得不退出试验。一名患者死于与治疗有关的心脏炎症。
最常见的3级或4级副作用是丙氨酸转氨酶升高(15例)和天门冬氨酸转氨酶升高(16例)，这两种症状均为潜在肝损伤。
之前的小型研究表明，单独使用ipilimumab或抗pd1药物对脑转移的反应率约为20%。澳大利亚一项较小的研究显示，联合用药的有效率为46%。
由MD Anderson研究人员领导的一项早期联合靶向治疗临床试验显示，对脑转移有很高的反应率，但持续时间较短，平均无进展生存期为5.8个月。
Tawbi说:“将这些患者纳入临床试验将加速这一患者群体的进展。”
临床试验由施贵宝公司，该公司开发和市场两种药物赞助。
Tawbi报告说，他曾收到MD Anderson的研究基金乐动体育LDsports中国以及百时美施贵宝的咨询费。所有作者的潜在利益冲突是上市在新英格兰医学杂志的网站上。
与Tawbi合作的作者是:坦帕莫菲特癌症中心和研究所的彼得·福赛斯医学博士和尼希尔·胡斯哈拉尼医学博士;乐动体育LDsports中国Alain Algazi医学博士，加州大学旧金山分校;奥米德·哈米德，医学博士，洛杉矶诊所和研究所，洛杉矶;乐动体育LDsports中国波士顿Dana-Farber癌症研究所的F. Stephen Hodi医学博士和David Reardon医学博士;Stergios Moschos医学博士，北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心，教堂山，北卡罗来纳州;卡尔·刘易斯，医学博士，科罗拉多大学综合癌症中心，奥罗拉，科罗拉多州;密歇根州安阿伯市密歇根大学的医学博士Christopher Lao;Michael Postow，医学博士，纪念斯隆凯特琳癌症中心和威尔康奈尔医学院，纽约;华盛顿乔治敦-隆巴迪综合癌症中心的医学博士迈克尔·阿特金斯;纽约州布法罗罗斯威尔帕克癌症研究所的Marc Ernstoff博士和Igor Puzanov博士; Ragini Kudchadkar, M.D., of Winship Cancer Institute of Emory University, Atlanta; Reena Thomas, M.D., Ph.D., of Stanford University Hospital, Palo Alto, Calif.; Ahmad Tarhini, M.D., Ph.D., of University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh; Anna Pavlick, D.O., of New York University, Lake Success, N.Y.; Joel Jiang, Ph.D., Alexandre Avila, M.D., Ph.D., Sheena Demelo, M.D., of Bristol-Myers Squibb, Princeton, N.J.; and Kim Margolin, M.D., City of Hope, Duarte, Calif.