根据结构和功能对EGFR突变进行分类，为非小细胞肺癌患者匹配治疗提供了更好的方法
研究确定了四个预测药物反应的新亚组
MD Anderson新闻发布，2021年9月15日
乐动体育LDsports中国的研究人员德克萨斯大学安德森癌症中心已经发现，根据结构和功能对表皮生长因子受体(EGFR)突变进行分组提供了一个准确的框架来匹配患者的非小细胞肺癌(NSCLC)的正确药物。研究结果发表在今天的自然，确定4个突变亚群，并引入一种新的策略，以检测酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，以及立即临床机会批准靶向治疗．
“已经在患者中发现了70多种不同的EGFR突变，但药物只批准用于其中少数。我们的研究的直接意义之一是发现我们现有的治疗方法可能对许多这些突变有效。乐动体育LDsports中国对于某些突变，较老的药物可能效果更好，而对于其他突变，较新的药物效果更好。约翰·海马克，医学博士，博士主席胸/头颈医学肿瘤学也是这项研究的资深作者。“目前，在缺乏指导的情况下，临床医生经常使用最新的治疗方法来治疗所有的EGFR突变。这个模型可以帮助我们立即为患者选择更好的治疗方法，并有希望为特定的突变亚群开发更好的药物。”
第一代、第二代和第三代TKIs使用不同的机制靶向EGFR蛋白。Heymach和他的团队发现，根据特定组内的突变如何影响蛋白质上的药物结合袋，药物对特定亚组的效果更好。
研究小组发现的四个egfr突变NSCLC亚组是:
- 经典模式突变，对药物结合几乎没有影响
- T790M-like突变，在疏水性裂隙中包含至少一个突变，通常在对第一代靶向治疗产生耐药性后获得
- 外显子20回路插入突变，其特征是在第20外显子的α c -螺旋c端后的环中插入额外的氨基酸
- P-loop α c -螺旋压缩ATP结合袋或α c螺旋的c端内表面突变
目前在egfr突变NSCLC中测试新药的方法是基于外显子数，这表明突变发生在DNA的线性部分。在临床研究和实验室模型中，通过外显子对突变进行分组的结果大多不一致，作者指出，这似乎表明外显子数量与药物敏感性或耐药性之间的相关性较差。
“在一个给定的外显子内，突变有很大的差异。我们根据它们如何影响EGFR结构和药物结合来组织突变，这允许在一组同时结构相似的突变中测试药物，”Heymach说。“我们相信，这可能成为对突变进行分类和描述，然后将它们与正确的药物配对的新标准方法。”
大数据揭示了非典型突变的多样性
在北美约15%的非小细胞肺癌中存在EGFR蛋白突变，在亚洲约30 - 40%。总的来说，存在超过70种不同类型的EGFR突变。“经典”突变往往对fda批准的靶向治疗反应良好，但对其余“非典型”突变缺乏有效的治疗方法和指导方针。
在这项研究中，研究人员分析了来自5个不同乐动体育LDsports中国患者数据库的16175名egfr突变NSCLC患者的数据。11619例患者记录了原发性和共发突变。其中67.1%为经典EGFR突变，30.8%为非典型EGFR突变，2.2%为两种突变。
为该研究提供详细的分子和结果信息的关键数据库之一是基因组标记引导治疗计划(GEMINI)的一个大数据项目肺癌登月®这是MD安德森公司的一部分载人登月计划®这是一项旨在加速将科学发现发展为挽救病人生命的临床进展的合作努力。
对于经典和非典型EGFR突变，研究小组分析了治疗失败的时间(TTF)， TTF是癌症对治疗产生耐药性的一个指标。研究人员乐动体育LDsports中国发现，不管治疗类型如何，非典型突变患者的TTF较短，总生存率较低。经第一代和第三代TKIs治疗的经典突变患者的TTF更长。
研究人员乐动体育LDsports中国随后创建了一个由76个EGFR突变的细胞系组成的小组，并对这些细胞系进行了18种EGFR抑制剂的筛选，发现了四个不同的亚组。通过比较亚组和外显子与药物敏感性的相关性，表明基于结构的亚组比基于外显子的组更具有预测性。通过分类和回归树分析数据，机器学习进一步验证了子群方法的有效性。
经典样突变对所有类型的TKIs都敏感，特别是第三代TKIs。外显子20环插入突变仍然是异质性最大的亚群，某些突变对第二代TKIs的响应最好。T790M-like突变对ALK和PKC抑制剂敏感，部分突变对第三代TKIs保持敏感性。PACC突变对第二代TKIs最敏感。
“蛋白质不是线性的，所以当我开始思考如何将病人身上的正确突变与正确的药物匹配时，根据外显子对突变进行分组似乎不是一种直观的方法，”他说旅游爱好者Jacqulyne。萝勃塔,博士学位。该研究的第一作者，胸头颈肿瘤医学研究助理教授。乐动体育LDsports中国“蛋白质是三维的，这促使我们研究当蛋白质发生突变时，是否有区域与药物敏感性相关，这是我们发现的。这些亚组在它们的结构上有共同的特性，这些特性与它们的功能直接相关，并能比传统方法更好地回顾性预测患者结局。”
进一步强调下一代测序和未来研究的作用
该研究还强调了生物标志物检测所有新诊断或复发的NSCLC患者。目前的下一代测序方法有能力检测已知的致癌驱动EGFR突变的全谱，几乎所有这些都属于四个基于结构的亚组之一。作者指出，这对罕见突变尤其重要，因为通过基于个体突变的传统临床试验方法更难研究罕见突变。未来的前瞻性研究将有助于完善和告知亚组框架。
“这对患者来说是一个重要的进步，因为目前fda还没有批准针对大多数EGFR突变的靶向疗法，这让临床医生对针对哪种突变使用哪种药物一无所知，”Heymach说。“现在，根据突变所处的结构群，我们可以更好地为给定的突变匹配最佳药物。展望未来，这可能还有助于集中药物开发工作，通过测试针对整个结构相似的突变组的药物，而不是针对单个突变。”
该研究由肺乐动体育LDsports中国癌登月计划和美国国家癌症研究所(NCI) MD安德森癌症中心支持基金(P30 CA016672)资助。其他的研究支持由美国国乐动体育LDsports中国立卫生研究院和NCI (R01CA247975, R01CA234183, R01CA190628, Lung SPORE P50 CA070907-20, 1U54CA224065-01)，德克萨斯癌症预防和研究所(CPRIT-IIRA RP200150)， Rexanna的肺癌防治基金会，Hallman基金的David Bruton, Jr.主席，Rexanna的肺癌防治基金会，Hallman基金，向Stading Fund for EGFR Resistance Research、Gil and Dody 乐动体育LDsports中国Weaver Foundation、Hanlon Fund、Richardson Family Fund、Spectrum Pharmaceuticals (SP)和American Society of Clinical Oncology (CDA-57112)慷慨捐赠。
德克萨斯大学安德森癌症中心与Spectrum公司在这项研究上存在制度性的财务利益冲突。乐动体育LDsports中国Heymach博士还拥有Spectrum的财务权益。由于这些财务利益和Heymach博士在我们的政策下作为制度决策者的角色，MD Anderson已经实施了制度利益冲突管理和监测计划(Plan)来管理和监测MD Anderson进行这项研究的利益冲突。乐动体育LDsports中国包括Heymach和Robichaux在内的MD Anderson已经为poziotinib的使用申请了专利，并将该技术授权给SP。
Heymach和Robichaux报告了来自Spectru乐动体育LDsports中国m Pharmaceuticals、Takeda和lively Therapeutics的研究支持。海马克还获得了阿斯利康(AstraZeneca)和葛兰素史克(乐动体育LDsports中国GlaxoSmithKline)的资助或研究支持，并曾任职于阿斯利康(AZ)、勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)、百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)、Catalyst、EMD Serono、Foundation Medicine、恒瑞治疗(hengri Therapeutics)、基因泰克(Genentech)、GSK、嘉达健康(Guardant Health)、礼来(Lilly)、默克(Merck)、诺华(Novartis)、辉瑞(Pfizer)、罗氏(Roche)、赛诺菲(Sanofi)、Seagen(原名西雅图遗传学)，SP和Takeda，并担任Rexanna 's Foundation for Fighting Lung Cancer and the EGFR resistance的科学顾问。合著者的完整名单和他们披露的信息可以在纸．