肿瘤的细菌会影响胰腺癌患者的免疫反应和存活
研究发现特定的微生物群与长期生存有关;要点粪便移植治疗
MD安德森新闻发布2019年8月08日
为数不多的一个关键区别胰腺癌患者长期生存的许多疾病治疗克服了所有细菌签名的肿瘤刺激或抑制免疫反应,为首的一个研究小组从德克萨斯大学MD安德森癌症中心的报道乐动体育LDsports中国《细胞》杂志．
研究人员乐动体育LDsports中国还表明，长期幸存者的粪便微生物群移植(FMT)通过改变肿瘤上的细菌——它的微生物群，在疾病小鼠模型中激发了免疫反应并抑制了肿瘤。
“FMT实验的结果代表了一个重要的治疗机会，通过改变肿瘤免疫微环境来改善胰腺癌的治疗，”资深作者说的卡麦卡利斯特，M.D.，助理教授临床癌症预防MD安德森。“这里有希望，但我们还有很多工作要做。”
MD Anderson的胰腺癌moonshot®为McAllister提供了资金，用于开发粪便移植治疗胰腺癌的临床试验。的Moon Shots®是一项合作努力，旨在加速将科学发现发展为挽救患者生命的临床进展。
大多数胰腺导管腺癌患者 - 最常见的胰腺癌形式 - 诊断术时具有晚期疾病。刚刚9％的人生存到五年。那些具有早期的癌症的癌症，可以手术移除的高复发率和24-30个月的中位生存率。
McAllister说，目前还没有发现能够解释这部分患者长期存活原因的基因组生物标志物。
长期存活者有不同的肿瘤微生物组
McAllister说，虽乐动体育LDsports中国然最近的研究表明，消化道微生物(肠道微生物组)的组成和多样性可以影响癌症免疫治疗的工作方式，但很少有研究关注肿瘤中的细菌以及它可能如何影响预后和生存。“我们知道在胰腺肿瘤中有细菌，所以我们问‘这些细菌在癌症中有作用吗?’”
为了开展胰腺癌的第一个这样的研究，McAllister和他的同事分析了来自MD安德森和约翰霍普金斯医院的两个独立队列的长期幸存者和短期幸存者的肿瘤中的细菌DNA。在MD Anderson队列中，长期幸存者(22例)的中位生存期为10年，短期幸存者(21例)的中位生存期为1.6年。在来自约翰霍普金斯大学的验证队列中，15例患者的总生存期大于10年，10例生存期小于5年。
通过16S rRNA基因测序，研究小组发现，长期存活者比短期存活者拥有更大的细菌物种多样性。仅用这种多样性衡量方法对MD Anderson患者进行分层，显示多样性高的患者中位生存期为9.66年，多样性低的患者中位生存期为1.66年。
多样性结果独立于其他因素，如既往治疗、体重指数和抗生素使用，使其成为手术患者生存预测指标，并表明肿瘤微生物组在癌症进展中的潜在重要性。
乐动体育LDsports中国研究人员还发现，在每个幸存者组中发现的细菌群落存在显著差异。长期存活的菌株中假黄单胞菌、糖多孢菌和链霉菌相对丰度较高。所有三个类群以及克劳西芽孢杆菌的存在，预测了MD安德森和约翰霍普金斯队列患者更好的结果。
特定的微生物组可以促进免疫发作对肿瘤
免疫组化显示，在MD安德森和约翰霍普金斯的长期幸存者的肿瘤中，T细胞密度更大，包括cd8阳性细胞杀伤多样性，这与之前的研究一致，该研究显示长期幸存者的免疫反应更活跃。乐动体育LDsports中国
麦卡斯特和同事发现免疫细胞浸润与肿瘤的微生物组多样性之间的强烈相关性。另外的分析显示出免疫浸润，T细胞的活化与在长期幸存者肿瘤上发现的三种富集的细菌类型有关。
肿瘤微生物组和免疫应答之间的明显联系，该团队列出了寻找改变肿瘤微生物组的方法。
使用肠道微生物组改变肿瘤微生物组
“你不能直接调节肿瘤微生物，但你可以调节肠道微生物，以及是否有肠道和肿瘤微生物组之间的串扰，可以间接地改变肿瘤的微生物，”麦卡利斯特说。
研究小组比较了三名手术患者肠道、肿瘤和邻近组织中的细菌。他们发现，肠道微生物群约占肿瘤微生物群的25%，但在正常的邻近组织中却不存在，这表明肠道中的细菌可以定植胰腺肿瘤。
研究人员乐动体育LDsports中国将粪便微生物群移植到小鼠中的晚期癌症患者中，发现供体微生物组约占所得肿瘤微生物组的约5％，但通过移植物另有改变70％的整体肿瘤微生物组。
“现在我们知道，通过FMT可以完全改变肿瘤微生物组的细菌组成，”McAllister说。
用粪便移植来逆转免疫抑制
接下来，它们对具有晚期胰腺癌的患者的患者进行了粪便移植，患有五年以上的患者，并且没有疾病的证据，健康的控制。
在实施肿瘤治疗五周后，接受晚期疾病患者FMT治疗的小鼠的肿瘤比接受长期存活者(平均体积小70%)或健康对照组(平均体积小50%)的小鼠的肿瘤大得多。
免疫分析显示，与其他两组相比，从长期幸存者接受FMT的小鼠具有显着较高的数量和更大的CD8阳性T细胞的激活。那些从晚期阶段患者接受FMT的人患有调节性T细胞和霉菌衍生的抑制细胞，两者抑制免疫应答。
为了评估FMT的效果是否依赖于免疫系统，研究小组在一组小鼠中耗尽了长期存活的FMT治疗的T细胞，这完全阻断了移植的抗肿瘤作用。
带麦卡斯特的共同作者是第一作者是埃里克里莱尔姆，博士和余张，博士学位，都是临床癌症预防。来自该部门的其他共同作者是Maria Montiel，M.D.，Michelle Zoltan，Pompeyo Quesada，Vidhi Chandra，Hanwen Xu，Ph.D.和Samir Hanash，M.D.，Ph.D .;梁良张，博士，文利洞，雷峰，金安·努力，博士和克里斯汀彼得森，博士，博士生;Robert Jenq，M.D.和Jennifer Wargo，M.D.，基因组医学;Anthony San Lucas，Ph.D.和Paul Scheet，Ph.D.，流行病学;贾里德伯克斯，博士，白血病;Ching-Wei D. Tzeng，M.D.，Michael Kim，M.D.，Matthew Katz，M.D.，外科肿瘤;Anirban Maitra，M.B.B.S.，MD Anderson的Sheikh Ahmed胰腺癌研究中心;乐动体育LDsports中国德克萨斯南方大学的Ismet Sahin博士;以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所的Deborah Nejman博士和Ravid Straussman博士;约翰霍普金斯大学医学院的Cynthia Sears博士和Laura Wood博士;巴尔的摩Resphera生物科学的James Robert White博士，以及贝勒医学院的Nadim Ajami博士和Joseph Petrosino博士。
该研究由美乐动体育LDsports中国国胃肠病学协会研究基金会、PanCAN/AACR职业发展奖、MD安德森慈善基金、MD安德森登月计划、艾默生集体奖、NCI K12 Paul Calabresi临床奖学金、Stand Up To Cancer-Lustgarten基金会资助。美国国立卫生研究院国家癌症研究所R25E (CA056452)和美国国家癌症研究所MD安德森癌症中心支持基金(CA016672)。
麦卡斯特，Riquelme和张先生根据本文提出的调查结果提交了专利。其他利益声明可用纸张．
看弗洛伦西亚·麦卡利斯特博士讨论了这项研究的发现。