迈克尔ĴTuvim

我最初的训练是在化学技术和有机化学。然而随着时间的推移我越想越有兴趣在生物学和我的工作重点转向相应。

在可能的情况下，我尝试用小鼠遗传方法结合病理生理挑战来解决临床问题。近年来，这导致了在四个方面的进展——粘液分泌过多，诱导的先天抵抗，-激动剂的内在功效，以及炎症促进肺上皮癌的发生。

粘液分泌过多是所有气道常见疾病的一个重要问题，包括哮喘、囊性纤维化和COPD(慢性阻塞性肺病)。某些类型的炎症会大大提高粘蛋白的产生;当储存的黏液因细胞外信号而爆炸释放时，腔内粘液会阻塞气道，造成致命后果。解决这一病理生理学的分子基础，我们确定了作为气道上皮细胞的顶端分泌细胞-克拉拉细胞的气道粘液细胞的个体发生;鉴定出Muc5ac为主要调控黏液蛋白，Muc5b为主要组成黏液蛋白;确认Munc13-2和Syt2为响应胞外信号的胞外机制的关键成分;并帮助定义了低亲和力、快速钙传感器(Syt2)与黏液细胞内钙离子的耦合，而不是与之前研究的所有系统中的细胞外空间钙离子的耦合。

我们对肺乐动体育LDsports中国上皮细胞的诱导先天抗感染研究是我们的粘蛋白工作的延伸。注意到在炎症刺激气道上皮细胞的显着的结构可塑性，我们的理由是，上皮细胞可能会显示对微生物感染的防御功能的可塑性。实验建立的现象后，我们已经部分解剖机制，确定上皮细胞而不是白细胞主要既用于感测刺激和执行效应器响应负责。我们已经阐明了关键的信号传导通路，足以使我们能够开发出化学定义，全合成的刺激，保护免疫功能低下的白血病患者对肺炎。

乙酰肾上腺素受体激动剂(-激动剂)如沙丁胺醇是治疗哮喘最常用的药物。它们可以放松气道中的平滑肌，改善气流，缓解气喘和呼吸短促的症状。然而，经常使用它们与哮喘发病率和死亡率的恶化有关。人们对这一悖论知之甚少，但我们觉得，我们最近获得了重要的见解。在与药理学家Richard Bond的合作中，通乐动体育LDsports中国过药理学和遗传学的方法，我们证明了在小鼠中，过敏性哮喘的炎症表型的充分表达需要使用羟色胺2 -肾上腺素受体。这项工作扩展到临床已经表明，逆-激动剂减少气道高反应性在人类受试者。

流行病学资料表明，因为谁开发慢性阻塞性肺病，炎症性疾病的吸烟者炎症有助于肺上皮癌变，有3倍比没有慢性阻塞性肺病的卷烟消费的吸烟者匹配率较高的肺癌。我们测试了这个实验的小鼠在他们的气道上皮细胞表达K-ras基因的活化等位基因肺诱导型-17炎症，发现癌变的3.2倍率增加。这种相互作用是特异性的，因为2型（过敏性）炎症没有促进癌变。这项工作打开了通过其炎症表型，并防止癌变通过使用消炎药的分析进一步分层吸烟者的风险的可能性。

授予学位教育