瞄准KRAS突变以获得更有效的癌症治疗

自从1983年发现KRAS基因突变以来，研究人员一直致力于开发针对这种蛋白质的癌症治疗新疗法。乐动体育LDsports中国不幸的是，长期以来人们一直认为KRAS突变不可能用药物治疗，但MD安德森的研究人员最近在这方面取得了突破乐动体育LDsports中国靶向治疗有前景的结果。

Shubham喘气。他解释了KRAS基因突变在癌症中的作用，以及KRAS抑制剂的开发进展。

喀斯特是什么?KRAS的突变是如何导致癌症的?

在健康细胞中，KRAS是调节细胞生长的开关。它通过与一种叫做GTP的激活kras的分子结合，然后将其转化为GTP，从而使该蛋白质失活。

然而，当基因发生突变时，KRAS会卡在“开”的位置，使细胞不受控制地生长并激活下游通路。这会导致细胞的增殖和癌症的生长，进而导致转移。

与KRAS突变相关的癌症有多常见?它们与哪些癌症有关?

KRAS突变存在于大约25%的肿瘤中，使其成为与癌症相关的最常见的基因突变之一。他们经常开车肺，结直肠和胰腺癌．KRAS导致32%的肺癌、40%的结肠直肠癌和85% - 90%的胰腺癌。根据现有的特定突变，G12C、G12D和G12R是KRAS最常见的突变。

你如何确定一个人是否有KRAS突变?

我们可以通过对肿瘤组织进行基因测序或者借助液体活检来确定一个人是否有KRAS突变。我会鼓励患者和他们的肿瘤学家谈谈针对这种突变的临床试验。

为什么KRAS在历史上不可能被药物治疗瞄准?

KRAS蛋白体积小，表面光滑——类似于一个有光泽的光滑的球。这意味着这种蛋白质结构实际上没有任何可以与药物结合的物质，因此它是“不可用药的”。此外，它还在激活状态下与GTP紧密结合，这使得阻断激活的KRAS具有挑战性。

过去我们还不能用药物来靶向KRAS突变，但新的疗法现在使我们能够直接阻断特定的突变，比如G12C。通过临床试验，研究人员正在探索是否有可能阻断KRA乐动体育LDsports中国S激活的下游信号通路，即称为MAPK通路。

MD安德森乐动体育LDsports中国正在做哪些针对KRAS突变的研究?

KRAS被划分为KRAS G12C、G12D、G12R等子集。这就像一个谜题:你可以把所有这些突变分为不同的癌症，用不同的药剂来对付它们。

在MD安德森，我们有很多针对KRAS的临床试验。一项试验旨在使用SOS (son of sevenless)蛋白抑制剂来降低KRAS的激活。这基本上阻止了KRAS的磷酸化并阻止它进入激活的GTP状态。针对SOS和另一种蛋白质MEK的靶向治疗联合在临床前模型中显示出了良好的结果。我们现在正在KRAS突变的人群中进行测试。这真的很令人兴奋，因为这是另一个谜题。

我们也在开展一项研究，由我们的胰腺癌月球探测通过将siRNA与外泌体(称为“iexosome”)结合来抑制KRAS G12D。这些粒子通常用于细胞间的通信。然而，我们相信，如果我们将siRNA放入其中，我们可能能够选择性地、直接地针对这些KRAS突变。

此外，我们现在有一个临床试验，结合MEK抑制剂和羟基氯喹来阻断晚期胰腺癌患者的KRAS。MEK或ERK抑制剂作为单一药物似乎对大多数KRAS突变患者不起作用。然而，我们在胰腺癌模型中发现，阻断MEK-ERK通路可以增加这些癌症模型中的自噬。使用羟基氯喹来阻断自噬，我们在肿瘤模型中看到了反应，比如胰腺癌。

KRAS抑制剂的未来最让您兴奋的是什么?

在过去的十年里，随着新的靶向疗法的出现，我们现在有了用药物治疗KRAS突变的选择。通过结合KRAS的直接抑制剂和下游抑制剂，该领域正在进入一个激动人心的创新临床试验时代，有可能改善这种突变患者的预后和生存。

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